Glofitamab som en brygga till och/eller konsolidering efter autolog stamcellstransplantation hos patienter med återfall av B-cellslymfom (GLO-PACT)

Inklusionskriterier:

- För att vara berättigad att delta i denna studie måste en individ uppfylla alla följande kriterier:

1. Lämnande av undertecknat och daterat informerat samtycke (ICF) av patienten/opartisk vittne/rättslig företrädare innan några studierelaterade procedurer.
2. Man eller kvinna i åldern 18–65 år.
3. Förmåga och vilja att följa studieprotokollet.
4. Histologiskt bekräftad diagnos av primärt refraktär eller återkommande DLBCL (alla subtyper inklusive primärt mediastinalt B-cellslymfom, högmalignt B-cellslymfom, stort B-cellslymfom etc) eller transformerat lågmalignt B-cellslymfom planerat för räddningsbehandling med Rituximab-kemoterapiregimer följt av ASCT.
5. Patienter med en förväntad livslängd på minst 6 månader.
6. Alla patienter måste vara stabila utan tecken på aktiv infektion, systemisk (oral eller parenteral) kortikosteroid- eller antikonvulsiv behandling under minst 2 veckor före studiestart. Inhalerbar icke-absorberbar och topikal kortikosteroidanvändning är tillåten enligt indikation.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus 0 till 1 utan försämring under de föregående 2 veckorna.

8. Kvinnor i fertil ålder och manliga deltagare ska samtycka till att använda medicinskt acceptabla preventivmedel under studiestart och i 3 månader efter avslutad studiebehandling. Alla kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt blodgraviditetstest vid screening.

   Kvinnor måste förbli avhållsamma eller använda preventivmedel med en misslyckandefrekvens på ≤1 % per år under studiebehandlingsperioden och i 2 månader efter sista dosen av glofitamab, 3 månader efter sista dosen av tocilizumab (om tillämpligt), 12 månader efter rituximab eller kemoterapi, eller 18 månader efter sista dosen av obinutuzumab. Kvinnor måste avstå från att donera ägg under samma period. En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarkal, inte har nått ett postmenopausalt stadium (≥12 kontinuerliga månaders amenorré utan identifierad orsak annan än menopaus), och inte är permanent infertila på grund av kirurgi (dvs. borttagning av äggstockar, äggledare och/eller livmoder) eller annan orsak som bedöms av utredaren (dvs. Müllerisk agenesi). Definitionen av fertil ålder kan anpassas för överensstämmelse med lokala riktlinjer eller föreskrifter. Exempel på preventivmedel med en misslyckandefrekvens på ≤1 % per år inkluderar bilateral tubarligering, manlig sterilisering, hormonfrisättande intrauterina enheter och kopparintrauterina enheter. Hormonella preventivmedel måste kompletteras med en barriärmetod. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i förhållande till kliniska prövningens varaktighet och individens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender-, ägglossnings-, symptotermisk eller postägglossningsmetoder) och utdragning är inte adekvata preventivmetoder. Om det krävs enligt lokala riktlinjer eller föreskrifter kommer lokalt erkända adekvata preventivmetoder och information om tillförlitligheten av avhållsamhet att beskrivas i det lokala informerade samtyckesformuläret. För män som inte är kirurgiskt sterila (eller med azoospermi av andra skäl): Utredare kommer att diskutera spermakonservering före studiestart för manliga deltagare. Deltagare som samtycker till att förbli avhållsamma (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel, och samtycker till att avstå från att donera spermier, enligt följande definition: Med en kvinnlig partner i fertil ålder som inte är gravid måste män förbli avhållsamma eller använda kondom plus ytterligare ett preventivmedel som tillsammans resulterar i en misslyckandefrekvens på ≤1 % per år under studiebehandlingsperioden och i 2 månader efter sista dosen av glofitamab, 3 månader efter sista dosen av tocilizumab (om tillämpligt), 6 månader efter rituximab, ICE (ifosfamid, karboplatin och etoposid) eller obinutuzumab. Män måste avstå från att donera spermier under samma period. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i förhållande till kliniska prövningens varaktighet och individens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender-, ägglossnings-, symptotermisk eller postägglossningsmetoder) och utdragning är inte adekvata preventivmetoder. Om det krävs enligt lokala riktlinjer eller föreskrifter kommer lokalt erkända adekvata preventivmetoder och information om tillförlitligheten av avhållsamhet att beskrivas i det lokala informerade samtyckesformuläret.

9. Patienter med minst en tvådimensionellt mätbar (≥1,5 cm) nodal lesion, eller en tvådimensionellt mätbar (≥1 cm) extranodal lesion, mätt på CT-scanning.

10. Adekvat hematologisk funktion (om inte tillskrivbar underliggande sjukdom, som fastställts av omfattande benmärgsengagemang eller associerad med hypersplenism sekundärt till DLBCL-engagemang i mjälten enligt utredaren), definierad enligt följande:

    - ANC ≥1,0 x109/L (≥1000/µL) Deltagare med en historia av godartad etnisk neutropeni kan inkluderas med ANC ≥0,75x109/L (≥750/µL).

    - Trombocytantal ≥50x109/L (≥50 000/µL) utan transfusion under veckan före studiestart.

11. Adekvat njurfunktion, definierad som en beräknad CrCl ≥45 mL/min.
12. Deltagare som har ett negativt HIV-test vid screening, med följande undantag: Individer med ett positivt HIV-test vid screening är berättigade förutsatt att de är stabila på antiretroviral terapi i minst 4 veckor, har ett CD4-tal ≥200/µL, har en odetekterbar viral last och inte har haft en historia av opportunistisk infektion tillskriven AIDS under de senaste 12 månaderna.

Exklusionskriterier:

• En individ som uppfyller NÅGOT av följande kriterier kommer att uteslutas från deltagande i denna studie:

  1. Patienter som tar något undersökningsläkemedel, biologisk, immunologisk terapi inom de föregående 21 dagarna före inkludering.
  2. Närvaro av någon allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom eller tillstånd, inklusive allvarliga hjärt-, lung- eller njurtillstånd; någon typ av bakteriell, viral, svamp- eller annan infektion som skulle utgöra en betydande risk för patienten enligt utredarens bedömning; eller aktiv hepatit B eller positiva HCV-antikroppar.
  3. Ej upplösta toxiciteter från tidigare behandling, större än CTCAE-version 5 grad 2 vid studiestart, med undantag av alopeci.

  4. Patienter med en betydande kardiovaskulär sjukdom eller tillstånd, inklusive något av följande:

     1. Kongestiv hjärtsvikt (CHF) som för närvarande kräver terapi och patienter med New York Heart Association klass III/IV CHF
     2. LVEF < 50 %
     3. Behov av antiarytmisk medicinsk terapi för ventrikulär arytmi eller patienter med okontrollerade eller instabila hjärtarytmier
     4. Allvarlig ledningsstörning (t.ex. andra- eller tredjegrads AV-block)

  5. Otillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion enligt något av följande laboratorievärden:

     1. Absolut neutrofiltal < 1 x 109/L (eller < 0,75 x 109/L vid etnisk neutropeni på grund av överdriven marginalisering)
     2. Trombocytantal < 50 x 109/L (Transfusionsberoende patienter utesluts)

  6. Allvarlig hepatisk och/eller renal nedsättning enligt något av följande:

     a. Alaninaminotransferas > 2,5 gånger övre referensgränsen (ULN) b. Aspartataminotransferas > 2,5 gånger ULN c. Totalt bilirubin > 1,5 gånger ULN (Totalt bilirubin >3 gånger ULN hos patienter med dokumenterat Gilberts syndrom (okonjugerad hyperbilirubinemi) d. Kreatininclearance < 45 mL/min (mätt eller beräknad med Cockcroft och Gaults ekvation). Bekräftelse av kreatininclearance krävs endast när kreatinin är >1,5 gånger ULN

  7. Bedömning av utredaren att patienten inte bör delta i studien om patienten troligen inte kommer att följa alla studieprocedurer och behandlingar.
  8. Betydande medicinsk eller psykiatrisk sjukdom som skulle störa efterlevnad och förmåga att tolerera behandling enligt protokollet.
  9. Historia av allvarlig allergisk eller anafylaktisk reaktion till humaniserade eller murina monoklonala antikroppar (eller rekombinanta antikroppsrelaterade fusionsproteiner) eller känd känslighet eller allergi mot murina produkter.
  10. Närvaro av något kontraindikation mot: Obinutuzumab, rituximab eller tocilizumab.
  11. Tidigare behandling med glofitamab eller andra bispecifika antikroppar riktade mot både CD20 och CD3.

  10. Perifer neuropati bedömd som grad >1 enligt National Cancer Institute (NCI) CTCAE v5.0 vid inkludering.

  11. Nuvarande eller historia av CNS-sjukdom, såsom stroke, epilepsi, CNS-vaskulit, neurodegenerativ sjukdom (obs: Deltagare med en historia av stroke som inte har upplevt stroke eller transient ischemisk attack under de senaste 2 åren och inte har kvarstående neurologiska brister, enligt utredarens bedömning, tillåts).

  12. Känd aktiv bakteriell, viral, svamp-, mykobakteriell, parasitär eller annan infektion (exklusive svampinfektioner i nagelbäddar) vid studieinkludering eller något större infektionsepisod (utvärderad av utredaren) inom 2 veckor före första studiebehandlingen. 13. Historia av annan malignitet som skulle kunna påverka efterlevnad av protokollet eller tolkning av resultat, med följande undantag:

Not:

• Deltagare med en historia av kurativt behandlat basalt eller skivepitelcancer i huden eller in situ cancer i livmoderhalsen när som helst före inkludering tillåts.
• Deltagare med låggradig, tidig prostatacancer (Gleason-poäng 6 eller lägre, Stadium 1 eller 2 utan krav på behandling när som helst före inkludering tillåts.
• Deltagare med någon annan malignitet lämpligt behandlad med kurativ avsikt och maligniteten har varit i remission utan behandling i ≥2 år före inkludering är berättigade.

• Deltagare som får adjuvant endokrin terapi för icke-metastaserad, hormonreceptorpositiv bröstcancer i ≥2 år före inkludering är berättigade.

  14. Kontraindikationer mot behandling med rituximab, Obinutuzumab eller tocilizumab.