Glofitamab jako pomost do i/lub konsolidacja po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych u pacjentów z nawrotowymi chłoniakami z komórek B (GLO-PACT)

Kryteria włączenia:

- Aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu, osoba musi spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Dostarczenie podpisanego i datowanego formularza świadomej zgody (ICF) przez pacjenta/bezstronnego świadka/przedstawiciela prawnego przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem.
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku od 18 do 65 lat.
3. Zdolność i gotowość do przestrzegania protokołu badania.
4. Histologicznie potwierdzone rozpoznanie pierwotnie opornego lub nawrotowego DLBCL (wszystkie podtypy, w tym pierwotny chłoniak śródpiersia z komórek B, chłoniak z wysokiego stopnia złośliwości z komórek B, chłoniak z dużych komórek B itp.) lub przekształconego chłoniaka z komórek B niskiego stopnia złośliwości, planowanego do leczenia ratunkowego schematami rytuksymab-chemioterapii, a następnie ASCT.
5. Pacjenci z przewidywanym czasem przeżycia co najmniej 6 miesięcy.
6. Wszyscy pacjenci muszą być stabilni, bez oznak aktywnej infekcji, ogólnoustrojowej (doustnej lub pozajelitowej) terapii kortykosteroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi przez co najmniej 2 tygodnie przed leczeniem w badaniu. Dopuszcza się stosowanie wziewnych nieabsorbowalnych i miejscowych kortykosteroidów, jeśli wskazane.
7. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 do 1 bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni.

8. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni wyrażają zgodę na stosowanie medycznie akceptowalnych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia w badaniu oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia w badaniu. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny test ciążowy z krwi podczas badań przesiewowych.

   Kobiety muszą pozostawać wstrzemięźliwe lub stosować metody antykoncepcji o wskaźniku niepowodzenia ≤1% rocznie w okresie leczenia w badaniu oraz przez 2 miesiące po ostatniej dawce glofitamabu, 3 miesiące po ostatniej dawce tocilizumabu (jeśli dotyczy), 12 miesięcy po rytuksymabie lub chemioterapii, lub 18 miesięcy po ostatniej dawce obinutuzumabu. Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie. Kobieta jest uznawana za zdolną do rozrodu, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu pomenopauzalnego (≥12 ciągłych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie jest trwale niepłodna z powodu operacji (tj. usunięcia jajników, jajowodów i/lub macicy) lub innej przyczyny określonej przez badacza (tj. agenezji Müllera). Definicja zdolności rozrodczej może być dostosowana do lokalnych wytycznych lub przepisów. Przykłady metod antykoncepcji o wskaźniku niepowodzenia ≤1% rocznie obejmują obustronną podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, wewnątrzmaciczne urządzenia uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne. Hormonalne metody antykoncepcji muszą być uzupełnione metodą barierową. Wiarygodność wstrzemięźliwości seksualnej powinna być oceniana w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia danej osoby. Okresowa wstrzemięźliwość (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz przerywany stosunek nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji. Jeśli wymagają tego lokalne wytyczne lub przepisy, lokalnie uznane odpowiednie metody antykoncepcji oraz informacje o wiarygodności wstrzemięźliwości będą opisane w lokalnym formularzu świadomej zgody. Dla mężczyzn, którzy nie są chirurgicznie sterylni (lub mają azoospermię z innych przyczyn): Badacze omówią zachowanie nasienia przed rozpoczęciem leczenia w badaniu dla uczestników płci męskiej. Uczestnicy, którzy wyrażają zgodę na pozostanie wstrzemięźliwymi (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie antykoncepcji oraz powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z poniższą definicją: Z partnerką w wieku rozrodczym, która nie jest w ciąży, mężczyźni muszą pozostawać wstrzemięźliwi lub stosować prezerwatywę plus dodatkową metodę antykoncepcji, które łącznie dają wskaźnik niepowodzenia ≤1% rocznie w okresie leczenia w badaniu oraz przez 2 miesiące po ostatniej dawce glofitamabu, 3 miesiące po ostatniej dawce tocilizumabu (jeśli dotyczy), 6 miesięcy po rytuksymabie, ICE (ifosfamid, karboplatyna i etopozyd) lub obinutuzumabie. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie. Wiarygodność wstrzemięźliwości seksualnej powinna być oceniana w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia danej osoby. Okresowa wstrzemięźliwość (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz przerywany stosunek nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji. Jeśli wymagają tego lokalne wytyczne lub przepisy, lokalnie uznane odpowiednie metody antykoncepcji oraz informacje o wiarygodności wstrzemięźliwości będą opisane w lokalnym formularzu świadomej zgody.

9. Pacjenci z co najmniej jednym dwuwymiarowo mierzalnym (≥1,5 cm) ogniskiem węzłowym lub jednym dwuwymiarowo mierzalnym (≥1 cm) ogniskiem pozawęzłowym, zmierzonym w badaniu TK.

10. Odpowiednia funkcja hematologiczna (chyba że przypisywana chorobie podstawowej, ustalonej przez rozległe zajęcie szpiku kostnego lub związaną z hipersplenizmem wtórnym do zajęcia śledziony przez DLBCL według oceny badacza), zdefiniowana następująco:

    - ANC ≥1,0 x10⁹/L (≥1000/μL) Uczestnicy z historią łagodnej neutropenii etnicznej mogą być włączeni przy ANC ≥0,75x10⁹/L (≥750/μL).

    - Liczba płytek krwi ≥50x10⁹/L (≥50 000/μL) bez transfuzji w tygodniu przed rozpoczęciem leczenia w badaniu.

11. Odpowiednia funkcja nerek, zdefiniowana jako szacunkowe CrCl ≥ 45 mL/min.
12. Uczestnicy z negatywnym testem na HIV podczas badań przesiewowych, z następującym wyjątkiem: Osoby z pozytywnym testem na HIV podczas badań przesiewowych kwalifikują się, pod warunkiem że są stabilne na terapii antyretrowirusowej przez co najmniej 4 tygodnie, mają liczbę CD4 ≥200/μL, mają niewykrywalny poziom wiremii i nie miały historii zakażeń oportunistycznych przypisywanych AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

Kryteria wykluczenia:

• Osoba, która spełnia JAKIEKOLWIEK z poniższych kryteriów, zostanie wykluczona z udziału w tym badaniu:

  1. Pacjenci otrzymujący jakikolwiek badany lek, terapię biologiczną lub immunologiczną w ciągu ostatnich 21 dni przed rejestracją.
  2. Obecność jakiejkolwiek ciężkiej lub niekontrolowanej choroby lub stanu ogólnoustrojowego, w tym poważnych schorzeń serca, płuc lub nerek; jakiegokolwiek typu zakażenia bakteryjnego, wirusowego, grzybiczego lub innego, które w opinii badacza stanowiłoby znaczące ryzyko dla pacjenta; lub aktywne zapalenie wątroby typu B lub pozytywne przeciwciała HCV.
  3. Jakiekolwiek nierozwiązane toksyczności z poprzedniej terapii, większe niż stopień 2 według CTCAE wersja 5 w momencie rozpoczęcia leczenia w badaniu, z wyjątkiem łysienia.

  4. Pacjenci z istotną chorobą lub stanem sercowo-naczyniowym, w tym jakimkolwiek z poniższych:

     1. Niewydolność serca (CHF) wymagająca obecnie terapii oraz pacjenci z CHF w klasie III/IV według New York Heart Association
     2. LVEF < 50%
     3. Konieczność leczenia antyarytmicznego z powodu arytmii komorowej lub pacjenci z niekontrolowanymi lub niestabilnymi zaburzeniami rytmu serca
     4. Cieżkie zaburzenia przewodzenia (np. blok AV II lub III stopnia)

  5. Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub funkcja narządów wykazana przez jakiekolwiek z poniższych wartości laboratoryjnych:

     1. Bezwzględna liczba neutrofilów < 1 x 10⁹/L (lub < 0,75 x 10⁹/L w przypadku neutropenii etnicznej z powodu nadmiernej marginalizacji)
     2. Liczba płytek krwi < 50 x 10⁹/L (Pacjenci zależni od transfuzji są wykluczeni)

  6. Cieżkie upośledzenie wątroby i/lub nerek wykazane przez jakiekolwiek z poniższych:

     a. Aminotransferaza alaninowa > 2,5-krotności górnej granicy normy (ULN) b. Aminotransferaza asparaginianowa > 2,5-krotności ULN c. Całkowita bilirubina > 1,5-krotności ULN (Całkowita bilirubina >3-krotność ULN u pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta (niezwiązana hiperbilirubinemia) d. Klirens kreatyniny < 45 mL/min (zmierzony lub obliczony za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta). Potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy kreatynina jest >1,5-krotnością ULN

  7. Ocena badacza, że pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli pacjent prawdopodobnie nie będzie przestrzegać wszystkich procedur i leczenia w badaniu.
  8. Istotna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zakłócałaby przestrzeganie i zdolność do tolerowania leczenia zgodnie z protokołem.
  9. Historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych na humanizowane lub mysie przeciwciała monoklonalne (lub rekombinowane białka fuzyjne związane z przeciwciałami) lub znana nadwrażliwość lub alergia na produkty mysie.
  10. Obecność jakichkolwiek przeciwwskazań do: Obinutuzumabu, rytuksymabu lub tocilizumabu.
  11. Wcześniejsze leczenie glofitamabem lub innymi przeciwciałami dwuspecyficznymi ukierunkowanymi zarówno na CD20, jak i CD3.

  10. Neuropatia obwodowa oceniona jako stopień >1 według National Cancer Institute (NCI) CTCAE v5.0 przy rejestracji.

  11. Obecna lub historia choroby OUN, takiej jak udar, padaczka, zapalenie naczyń OUN lub choroba neurodegeneracyjna (uwaga: Uczestnicy z historią udaru, którzy nie doświadczyli udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu ostatnich 2 lat i nie mają pozostałych deficytów neurologicznych, według oceny badacza, są dopuszczeni).

  12. Znana aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa, grzybicza, mykobakterialna, pasożytnicza lub inna (z wyjątkiem grzybiczych infekcji łożyska paznokcia) przy rejestracji do badania lub jakikolwiek poważny epizod infekcji (oceniany przez badacza) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym leczeniem w badaniu. 13. Historia innego nowotworu, który mógłby wpłynąć na przestrzeganie protokołu lub interpretację wyników, z następującymi wyjątkami:

Uwaga:

• Uczestnicy z historią radykalnie leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy w dowolnym czasie przed rejestracją są dopuszczeni.
• Uczestnicy z rakiem prostaty niskiego stopnia, wczesnego stadium (wynik Gleasona 6 lub poniżej, stopień 1 lub 2) bez wymogu leczenia w dowolnym czasie przed rejestracją są dopuszczeni.
• Uczestnicy z jakimkolwiek innym nowotworem odpowiednio leczonym z intencją wyleczenia i nowotwór był w remisji bez leczenia przez ≥ 2 lata przed rejestracją kwalifikują się.

• Uczestnicy otrzymujący uzupełniającą terapię hormonalną z powodu nienaciekającego, hormonozależnego raka piersi przez ≥2 lata przed rejestracją kwalifikują się.

  14. Przeciwwskazania do leczenia rytuksymabem, obinutuzumabem lub tocilizumabem.