Glofitamab come ponte verso e/o consolidamento dopo trapianto autologo di cellule staminali in pazienti con linfomi a cellule B recidivati (GLO-PACT)

Criteri di inclusione:

- Per essere idoneo a partecipare a questo studio, un individuo deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Fornitura del modulo di consenso informato (ICF) firmato e datato dal paziente/testimone imparziale/rappresentante legale prima di qualsiasi procedura correlata allo studio.
2. Uomo o donna di età compresa tra 18 e 65 anni.
3. Capacità e disponibilità a rispettare il protocollo dello studio.
4. Diagnosi istologicamente confermata di DLBCL primario refrattario o recidivante (tutti i sottotipi inclusi il linfoma a cellule B del mediastino primario, il linfoma a cellule B di alto grado, il linfoma a grandi cellule B, ecc.) o linfoma a cellule B di basso grado trasformato pianificato per regimi di chemioterapia di salvataggio con Rituximab seguiti da ASCT.
5. Pazienti con un'aspettativa di vita di almeno 6 mesi.
6. Tutti i pazienti devono essere stabili senza segni di infezione attiva, terapia sistemica (orale o parenterale) con corticosteroidi o anticonvulsivanti per almeno 2 settimane prima del trattamento dello studio. L'uso di corticosteroidi inalatori non assorbibili e topici è consentito se indicato.
7. Stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1 senza deterioramento nelle precedenti 2 settimane.

8. Le donne in età fertile e i soggetti maschi devono accettare di adottare misure contraccettive mediche accettabili durante il trattamento dello studio e per 3 mesi dopo il completamento del trattamento dello studio. Tutte le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza ematico negativo allo screening.

   Le donne devono rimanere astinenti o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento ≤1% all'anno durante il periodo di trattamento dello studio e per 2 mesi dopo l'ultima dose di glofitamab, 3 mesi dopo l'ultima dose di tocilizumab (se applicabile), 12 mesi dopo rituximab o chemioterapia, o 18 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab. Le donne devono astenersi dal donare ovociti durante questo stesso periodo. Una donna è considerata in età fertile se è post-menarca, non ha raggiunto uno stato post-menopausale (≥12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è permanentemente sterile a causa di intervento chirurgico (cioè rimozione di ovaie, tube di Falloppio e/o utero) o di un'altra causa determinata dallo sperimentatore (cioè agenesia di Müller). La definizione di potenziale riproduttivo può essere adattata per allinearsi alle linee guida o normative locali. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento ≤1% all'anno includono la legatura tubarica bilaterale, la sterilizzazione maschile, i dispositivi intrauterini a rilascio ormonale e i dispositivi intrauterini di rame. I metodi contraccettivi ormonali devono essere integrati da un metodo barriera. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale dell'individuo. L'astinenza periodica (ad es., metodi del calendario, dell'ovulazione, sintotermico o post-ovulazione) e il coito interrotto non sono metodi contraccettivi adeguati. Se richiesto dalle linee guida o normative locali, i metodi contraccettivi adeguati riconosciuti localmente e le informazioni sull'affidabilità dell'astinenza saranno descritti nel modulo di consenso informato locale. Per gli uomini non chirurgicamente sterili (o con azoospermia per altre ragioni): gli sperimentatori discuteranno la conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento dello studio per i partecipanti maschi. Partecipanti che accettano di rimanere astinenti (astenendosi dal rapporto eterosessuale) o di utilizzare la contraccezione, e accettano di astenersi dalla donazione di sperma, come definito di seguito: Con una partner femminile in età fertile che non è incinta, gli uomini devono rimanere astinenti o utilizzare un preservativo più un ulteriore metodo contraccettivo che insieme risultino in un tasso di fallimento ≤1% all'anno durante il periodo di trattamento dello studio e per 2 mesi dopo l'ultima dose di glofitamab, 3 mesi dopo l'ultima dose di tocilizumab (se applicabile), 6 mesi dopo rituximab, ICE (ifosfamide, carboplatino ed etoposide) o obinutuzumab. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale dell'individuo. L'astinenza periodica (ad es., metodi del calendario, dell'ovulazione, sintotermico o post-ovulazione) e il coito interrotto non sono metodi contraccettivi adeguati. Se richiesto dalle linee guida o normative locali, i metodi contraccettivi adeguati riconosciuti localmente e le informazioni sull'affidabilità dell'astinenza saranno descritti nel modulo di consenso informato locale.

9. Pazienti con almeno una lesione nodale misurabile in due dimensioni (≥1,5 cm) o una lesione extranodale misurabile in due dimensioni (≥1 cm), misurata alla TC.

10. Adeguata funzione ematologica (a meno che non attribuibile alla malattia sottostante, come stabilito da un ampio coinvolgimento del midollo osseo o associato a ipersplenismo secondario al coinvolgimento della milza da DLBCL secondo lo sperimentatore), definita come segue:

    - ANC ≥1,0 x109/L (≥1000/µL) I partecipanti con una storia di neutropenia etnica benigna possono essere inclusi con ANC ≥0,75x109/L (≥750/µL).

    - Conta piastrinica ≥50x109/L (≥50.000/µL) senza trasfusione nella settimana precedente l'inizio del trattamento dello studio.

11. Adeguata funzione renale, definita come CrCl stimato ≥ 45 mL/min.
12. Partecipanti che hanno un test HIV negativo allo screening, con la seguente eccezione: gli individui con un test HIV positivo allo screening sono idonei purché siano stabili in terapia antiretrovirale per almeno 4 settimane, abbiano una conta di CD4 ≥200/µL, abbiano una carica virale non rilevabile e non abbiano avuto una storia di infezione opportunistica attribuibile all'AIDS negli ultimi 12 mesi.

Criteri di esclusione:

• Un individuo che soddisfa QUALSIASI dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

  1. Pazienti che ricevono qualsiasi farmaco sperimentale, terapia biologica o immunologica nei 21 giorni precedenti l'arruolamento.
  2. Presenza di qualsiasi malattia o condizione sistemica grave o non controllata, inclusi gravi problemi cardiaci, polmonari o renali; qualsiasi tipo di infezione batterica, virale, fungina o altra che rappresenterebbe un rischio significativo per il paziente secondo lo sperimentatore; o epatite B attiva o anticorpi HCV positivi.
  3. Tossicità non risolte da terapie precedenti, superiori al grado 2 della CTCAE versione 5 al momento dell'inizio del trattamento dello studio, ad eccezione dell'alopecia.

  4. Pazienti con una significativa malattia o condizione cardiovascolare, inclusa una delle seguenti:

     1. Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) attualmente in terapia e pazienti con CHF di Classe III/IV della New York Heart Association
     2. LVEF < 50%
     3. Necessità di terapia antiaritmica medica per un'aritmia ventricolare o pazienti con aritmie cardiache non controllate o instabili
     4. Grave disturbo della conduzione (ad es., blocco AV di secondo o terzo grado)

  5. Riserva midollare o funzione d'organo inadeguata come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio:

     1. Conta assoluta dei neutrofili < 1 x 109/L (o < 0,75 x 109/L in caso di neutropenia etnica dovuta a eccesso di marginalizzazione)
     2. Conta piastrinica < 50 x 109/L (I pazienti dipendenti da trasfusione sono esclusi)

  6. Grave compromissione epatica e/o renale come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti:

     a. Alanina aminotransferasi > 2,5 volte il limite superiore del normale (ULN) b. Aspartato aminotransferasi > 2,5 volte ULN c. Bilirubina totale > 1,5 volte ULN (Bilirubina totale >3 volte ULN in pazienti con Sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) d. Clearance della creatinina < 45 mL/min (misurata o calcolata con l'equazione di Cockcroft e Gault). La conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è >1,5 volte ULN

  7. Giudizio dello sperimentatore che il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che rispetti tutte le procedure e il trattamento dello studio.
  8. Significativa malattia medica o psichiatrica che interferirebbe con l'aderenza e la capacità di tollerare il trattamento come delineato nel protocollo.
  9. Storia di reazioni allergiche gravi o anafilattiche ad anticorpi monoclonali umanizzati o murini (o proteine di fusione correlate ad anticorpi ricombinanti) o sensibilità o allergia nota a prodotti murini.
  10. La presenza di qualsiasi controindicazione a: Obinutuzumab, rituximab o tocilizumab.
  11. Trattamento precedente con glofitamab o altri anticorpi bispecifici che prendono di mira sia CD20 che CD3.

  10. Neuropatia periferica valutata come Grado >1 secondo il National Cancer Institute (NCI) CTCAE v5.0 all'Arruolamento.

  11. Malattia del SNC attuale o anamnestica, come ictus, epilessia, vasculite del SNC o malattia neurodegenerativa (nota: sono consentiti partecipanti con anamnesi di ictus che non hanno subito un ictus o un attacco ischemico transitorio negli ultimi 2 anni e non hanno deficit neurologici residui, a giudizio dello sperimentatore).

  12. Infezione batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o altra infezione nota attiva (escluse le infezioni fungine dei letti ungueali) all'arruolamento nello studio o qualsiasi episodio maggiore di infezione (valutato dallo sperimentatore) entro 2 settimane prima del primo trattamento dello studio. 13. Anamnesi di altra neoplasia che potrebbe influenzare l'aderenza al protocollo o l'interpretazione dei risultati, con le seguenti eccezioni:

Nota:

• Sono consentiti partecipanti con anamnesi di carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle trattato con intento curativo o carcinoma in situ della cervice in qualsiasi momento prima dell'arruolamento.
• Sono consentiti partecipanti con carcinoma prostatico di basso grado, in stadio precoce (punteggio di Gleason 6 o inferiore, Stadio 1 o 2 senza necessità di terapia in qualsiasi momento prima dell'arruolamento.
• Sono idonei partecipanti con qualsiasi altra neoplasia trattata adeguatamente con intento curativo e la neoplasia è stata in remissione senza trattamento per ≥ 2 anni prima dell'arruolamento.

• Sono idonei partecipanti che ricevono terapia endocrina adiuvante per carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali non metastatico per ≥2 anni prima dell'arruolamento.

  14. Controindicazioni al trattamento con rituximab, Obinutuzumab o tocilizumab.