Glofitamab som en bro til og/eller konsolidering efter autolog stamcelletransplantation hos patienter med recidiverende B-cellelymfomer (GLO-PACT)

Inklusionskriterier:

- For at være berettiget til at deltage i dette forsøg, skal en person opfylde alle følgende kriterier:

1. Aflæggelse af underskrevet og dateret informeret samtykkeformular (ICF) af patienten/upartisk vidne/legal repræsentant inden nogen forsøgsrelaterede procedurer.
2. Mand eller kvinde i alderen 18 til 65 år.
3. Evne og villighed til at overholde studiet protokollen.
4. Histologisk bekræftet diagnose af primær refraktær eller recidiverende DLBCL (alle undertyper inklusive primær mediastinal B-celle lymfom, højgradig B-celle lymfom, stor B-celle lymfom osv.) eller transformeret lavgradig B-celle lymfom planlagt til salvage Rituximab-kemoterapiregimer efterfulgt af ASCT.
5. Patienter med en forventet levetid på mindst 6 måneder.
6. Alle patienter skal være stabile uden tegn på aktiv infektion, systemisk (oral eller parenteral) kortikosteroid eller antikonvulsiv terapi i mindst 2 uger før studiet behandling. Inhaleret ikke-absorberbart og topisk kortikosteroidbrug er tilladt som angivet.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 til 1 uden forværring i løbet af de foregående 2 uger.

8. Kvinder i den fødedygtige alder og mandlige forsøgspersoner skal acceptere at anvende medicinsk acceptable præventionsmetoder under studiet behandling og i 3 måneder efter afslutning af studiet behandling. Alle kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ blodgraviditetstest ved screening.

   Kvinder skal forblive abstinente eller anvende præventionsmetoder med en fejlrate på ≤1% om året under studiet behandlingsperioden og i 2 måneder efter den sidste dosis glofitamab, 3 måneder efter den sidste dosis tocilizumab (hvis relevant), 12 måneder efter rituximab eller kemoterapi, eller 18 måneder efter den sidste dosis obinutuzumab. Kvinder skal afholde sig fra at donere æg i samme periode. En kvinde betragtes som fødedygtig, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥12 kontinuerlige måneder med amenoré uden identificeret årsag andet end menopause), og ikke er permanent infertile på grund af kirurgi (f.eks. fjernelse af æggestokke, æggeledere og/eller livmoder) eller en anden årsag som bestemt af undersøgeren (f.eks. Müllerian agenese). Definitionen af fødedygtighed kan tilpasses for at være i overensstemmelse med lokale retningslinjer eller forskrifter. Eksempler på præventionsmetoder med en fejlrate på ≤1% om året inkluderer bilateral tubeligation, mandlig sterilisation, hormonfrigivende intrauterine enheder og kobber intrauterine enheder. Hormonelle præventionsmetoder skal suppleres med en barrieremetode. Pålideligheden af seksuel abstinens skal evalueres i forhold til varigheden af det kliniske forsøg og den foretrukne og sædvanlige livsstil hos personen. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk eller post-ægløsningsmetoder) og coitus interruptus er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder. Hvis påkrævet ifølge lokale retningslinjer eller forskrifter, vil lokalt anerkendte tilstrækkelige præventionsmetoder og information om pålideligheden af abstinens blive beskrevet i den lokale Informeret Samtykkeformular. For mænd, der ikke er kirurgisk sterile (eller med azoospermi af andre årsager): Undersøgere vil drøfte spermakonservering før påbegyndelse af studiet behandling for mandlige deltagere. Deltagere, der accepterer at forblive abstinente (afholde sig fra heteroseksuel samleje) eller anvende prævention, og accepterer at afholde sig fra at donere sæd, som defineret nedenfor: Med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, der ikke er gravid, skal mænd forblive abstinente eller anvende et kondom plus en yderligere præventionsmetode, der sammen resulterer i en fejlrate på ≤1% om året under studiet behandlingsperioden og i 2 måneder efter den sidste dosis glofitamab, 3 måneder efter den sidste dosis tocilizumab (hvis relevant), 6 måneder efter rituximab, ICE (ifosfamid, carboplatin og etoposid) eller obinutuzumab. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode. Pålideligheden af seksuel abstinens skal evalueres i forhold til varigheden af det kliniske forsøg og den foretrukne og sædvanlige livsstil hos personen. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk eller post-ægløsningsmetoder) og coitus interruptus er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder. Hvis påkrævet ifølge lokale retningslinjer eller forskrifter, vil lokalt anerkendte tilstrækkelige præventionsmetoder og information om pålideligheden af abstinens blive beskrevet i den lokale Informeret Samtykkeformular.

9. Patienter med mindst en bi-dimensionelt målebar (≥1,5 cm) nodal læsion, eller en bi-dimensionelt målebar (≥1 cm) ekstranodal læsion, målt på CT-scanning.

10. Tilstrækkelig hematologisk funktion (medmindre tilskrevet den underliggende sygdom, som fastslået ved omfattende knoglemarvs involvering eller associeret med hypersplenisme sekundær til involvering af milten af DLBCL ifølge undersøgeren), defineret som følger:

    - ANC ≥1,0 x109/L (≥1000/μL) Deltagere med en historie af benign etnisk neutropeni kan inkluderes med ANC ≥0,75x109/L (≥750/μL).

    - Trombocytantal ≥50x109/L (≥50.000/μL) uden en transfusion i ugen før påbegyndelse af studiet behandling.

11. Tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som en estimeret CrCl ≥ 45 mL/min.
12. Deltagere, der har en negativ HIV-test ved screening, med følgende undtagelse: Personer med en positiv HIV-test ved screening er berettigede, forudsat at de er stabile på antiretroviral terapi i mindst 4 uger, har et CD4-tal ≥200/μL, har en umålelig viral belastning, og ikke har haft en historie af opportunistisk infektion tilskrevet AIDS inden for de sidste 12 måneder.

Eksklusionskriterier:

• En person, der opfylder ET af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i dette forsøg:

  1. Patienter, der modtager ethvert undersøgelseslægemiddel, biologisk, immunologisk terapi inden for de foregående 21 dage før indskrivning.
  2. Tilstedeværelse af enhver alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom eller tilstand, inklusive alvorlige hjerte-, lunge- eller nyreforhold; enhver type bakteriell, viral, svampe- eller anden infektion, der vil udgøre en signifikant risiko for patienten efter undersøgerens mening; eller aktiv hepatitis B eller positive HCV-antistoffer.
  3. Uopløste toksiciteter fra tidligere terapi, større end CTCAE-version 5 grad 2 ved påbegyndelse af studiet behandling, med undtagelse af alopeci.

  4. Patienter med en signifikant kardiovaskulær sygdom eller tilstand, inklusive et af følgende:

     1. Congestivt hjertesvigt (CHF), der aktuelt kræver terapi, og patienter med New York Heart Association Klasse III/IV CHF
     2. LVEF < 50%
     3. Behov for antiarytmisk medicinsk terapi for en ventrikulær arytmi eller patienter med ukontrollerede eller ustabile hjertearytmier
     4. Alvorlig ledningsforstyrrelse (f.eks. anden- eller tredjegrads AV-blok)

  5. Utilstrækkelig knoglemarv reserve eller organfunktion som demonstreret af en af følgende laboratorieværdier:

     1. Absolut neutrofilantal < 1 x 109/L (eller < 0,75 x 109/L i tilfælde af etnisk neutropeni på grund af overskydende margination)
     2. Trombocytantal < 50 x 109/L (Transfusionsafhængige patienter er udelukket)

  6. Alvorlig leverskade og/eller nyreskade som demonstreret af en af følgende:

     a. Alaninaminotransferase > 2,5 gange den øvre normale grænse (ULN) b. Aspartataminotransferase > 2,5 gange ULN c. Total bilirubin > 1,5 gange ULN (Total bilirubin >3 gange ULN hos patienter med dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinemi) d. Kreatininclearance < 45 mL/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault ligning). Bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet, når kreatinin er >1,5 gange ULN

  7. Vurdering af undersøgeren, at patienten ikke bør deltage i studiet, hvis patienten sandsynligvis ikke vil overholde alle studiet procedurer og behandling.
  8. Signifikant medicinsk eller psykisk sygdom, der vil forstyrre compliance og evne til at tolerere behandling som beskrevet i protokollen.
  9. Historie af alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner til humaniserede eller murine monoklonale antistoffer (eller rekombinante antistof-relaterede fusionsproteiner) eller kendt følsomhed eller allergi over for murine produkter.
  10. Tilstedeværelsen af enhver kontraindikation over for: Obinutuzumab, rituximab eller tocilizumab.
  11. Tidligere behandling med glofitamab eller andre bispecifikke antistoffer, der retter sig mod både CD20 og CD3.

  10. Perifer neuropati vurderet til at være Grad >1 ifølge National Cancer Institute (NCI) CTCAE) v5.0 ved indskrivning.

  11. Aktuel eller historie af CNS-sygdom, såsom apopleksi, epilepsi, CNS-vaskulitis, eller neurodegenerativ sygdom (bemærk: Deltagere med en historie af apopleksi, der ikke har oplevet et apoplektisk anfald eller transitorisk iskæmisk anfald inden for de sidste 2 år og ikke har resterende neurologiske deficit, som vurderet af undersøgeren, er tilladt).

  12. Kendt aktiv bakteriell, viral, svampe-, mykobakteriel, parasitær eller anden infektion (undtagen svampeinfektioner i neglebånd) ved studiet indskrivning eller enhver større infektionsepisode (som evalueret af undersøgeren) inden for 2 uger før den første studiet behandling. 13. Historie af anden malignitet, der kunne påvirke compliance med protokollen eller fortolkning af resultater, med følgende undtagelser:

Bemærk:

• Deltagere med en historie af kurativt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden eller in situ carcinom i livmoderhalsen på ethvert tidspunkt før indskrivning er tilladt.
• Deltagere med lavgradet, tidligstadiet prostatacancer (Gleason score 6 eller under, Stadium 1 eller 2 uden krav om terapi på ethvert tidspunkt før indskrivning er tilladt.
• Deltagere med enhver anden malignitet passende behandlet med kurativ hensigt og maligniteten har været i remission uden behandling i ≥ 2 år før indskrivning er berettigede.

• Deltagere, der modtager adjuvant endokrin terapi for ikke-metastatisk, hormonreceptorpositiv brystkræft i ≥2 år før indskrivning er berettigede.

  14. Kontraindikationer over for behandling med rituximab, Obinutuzumab eller tocilizumab.