Glofitamab como ponte para e/ou consolidação após transplante autólogo de células estaminais em doentes com linfomas de células B recidivantes (GLO-PACT)

Critérios de Inclusão:

- Para ser elegível para participar neste ensaio, um indivíduo deve cumprir todos os seguintes critérios:

1. Fornecimento do formulário de consentimento informado (FCI) assinado e datado pelo paciente/testemunha imparcial/representante legal antes de quaisquer procedimentos relacionados com o ensaio.
2. Indivíduos do sexo masculino ou feminino com idades compreendidas entre os 18 e os 65 anos.
3. Capacidade e disponibilidade para cumprir o protocolo do estudo.
4. Diagnóstico confirmado histologicamente de linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) primário refratário ou recidivante (todos os subtipos, incluindo linfoma de células B do mediastino primário, linfoma de células B de alto grau, linfoma de grandes células B, etc.) ou linfoma de células B de baixo grau transformado, planeado para regimes de quimioterapia de salvamento com Rituximab seguidos de transplante autólogo de células estaminais (TACE).
5. Pacientes com uma esperança de vida de pelo menos 6 meses.
6. Todos os pacientes devem estar estáveis, sem quaisquer sinais de infeção ativa, terapia com corticosteroides sistémicos (orais ou parentéricos) ou anticonvulsivantes durante pelo menos 2 semanas antes do tratamento do estudo. O uso de corticosteroides inalados não absorvíveis e tópicos é permitido conforme indicado.
7. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1, sem deterioração nas 2 semanas anteriores.

8. Mulheres em idade fértil e participantes do sexo masculino devem concordar em tomar medidas contracetivas medicamente aceitáveis durante o tratamento do estudo e durante 3 meses após a conclusão do tratamento do estudo. Todas as mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez no sangue negativo no rastreio.

   As mulheres devem permanecer abstinentes ou utilizar métodos contracetivos com uma taxa de falha ≤1% por ano durante o período de tratamento do estudo e durante 2 meses após a dose final de glofitamab, 3 meses após a dose final de tocilizumab (se aplicável), 12 meses após rituximab ou quimioterapia, ou 18 meses após a dose final de obinutuzumab. As mulheres devem abster-se de doar óvulos durante este mesmo período. Uma mulher é considerada em idade fértil se for pós-menarca, não tiver atingido um estado pós-menopáusico (≥12 meses contínuos de amenorreia sem causa identificada além da menopausa) e não for permanentemente infértil devido a cirurgia (isto é, remoção de ovários, trompas de Falópio e/ou útero) ou outra causa determinada pelo investigador (isto é, agenesia de Müller). A definição de idade fértil pode ser adaptada para alinhamento com diretrizes ou regulamentos locais. Exemplos de métodos contracetivos com uma taxa de falha ≤1% por ano incluem ligadura tubária bilateral, esterilização masculina, dispositivos intrauterinos libertadores de hormonas e dispositivos intrauterinos de cobre. Os métodos contracetivos hormonais devem ser suplementados por um método de barreira. A fiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do indivíduo. A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmico ou pós-ovulação) e o coito interrompido não são métodos contracetivos adequados. Se exigido por diretrizes ou regulamentos locais, os métodos contracetivos adequados reconhecidos localmente e informações sobre a fiabilidade da abstinência serão descritos no Formulário de Consentimento Informado local. Para homens que não são cirurgicamente estéreis (ou com azoospermia por outras razões): Os investigadores discutirão a conservação de esperma antes do início do tratamento do estudo para participantes do sexo masculino. Participantes que concordem em permanecer abstinentes (abster-se de relações heterossexuais) ou usar contraceção, e concordem em abster-se de doar esperma, conforme definido abaixo: Com uma parceira feminina em idade fértil que não está grávida, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo mais um método contracetivo adicional que, em conjunto, resultem numa taxa de falha ≤1% por ano durante o período de tratamento do estudo e durante 2 meses após a dose final de glofitamab, 3 meses após a dose final de tocilizumab (se aplicável), 6 meses após rituximab, ICE (ifosfamida, carboplatina e etoposido) ou obinutuzumab. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período. A fiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do indivíduo. A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmico ou pós-ovulação) e o coito interrompido não são métodos contracetivos adequados. Se exigido por diretrizes ou regulamentos locais, os métodos contracetivos adequados reconhecidos localmente e informações sobre a fiabilidade da abstinência serão descritos no Formulário de Consentimento Informado local.

9. Pacientes com pelo menos uma lesão nodal bidimensionalmente mensurável (≥1,5 cm), ou uma lesão extranodal bidimensionalmente mensurável (≥1 cm), conforme medido na tomografia computadorizada.

10. Função hematológica adequada (a menos que atribuível à doença subjacente, conforme estabelecido por envolvimento extenso da medula óssea ou associado a hipersplenismo secundário ao envolvimento do baço por LDGCB, na opinião do investigador), definida como se segue:

    - ANC ≥1,0 x109/L (≥1000/µL). Participantes com história de neutropenia étnica benigna podem ser incluídos com ANC ≥0,75x109/L (≥750/µL).

    - Contagem de plaquetas ≥50x109/L (≥50.000/µL) sem transfusão na semana anterior ao início do tratamento do estudo.

11. Função renal adequada, definida como uma taxa de depuração da creatinina estimada (CrCl) ≥ 45 mL/min.
12. Participantes que tenham um teste de VIH negativo no rastreio, com a seguinte exceção: Indivíduos com um teste de VIH positivo no rastreio são elegíveis desde que estejam estáveis em terapia antirretroviral há pelo menos 4 semanas, tenham uma contagem de CD4 ≥200/µL, tenham uma carga viral indetetável e não tenham tido história de infeção oportunista atribuível à SIDA nos últimos 12 meses.

Critérios de Exclusão:

• Um indivíduo que cumpra QUALQUER dos seguintes critérios será excluído da participação neste ensaio:

  1. Pacientes que receberam qualquer fármaco, terapia biológica ou imunológica em investigação nos 21 dias anteriores à inscrição.
  2. Presença de qualquer doença ou condição sistémica grave ou não controlada, incluindo condições cardíacas, pulmonares ou renais graves; qualquer tipo de infeção bacteriana, viral, fúngica ou outra que, na opinião do investigador, represente um risco significativo para o paciente; ou hepatite B ativa ou anticorpos positivos para VHC.
  3. Toxicidades não resolvidas de terapia prévia, superiores ao grau 2 da CTCAE-versão 5 no momento do início do tratamento do estudo, com exceção de alopecia.

  4. Pacientes com doença ou condição cardiovascular significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

     1. Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) atualmente a requerer terapia e pacientes com ICC Classe III/IV da New York Heart Association
     2. Fracção de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%
     3. Necessidade de terapia médica antiarrítmica para arritmia ventricular ou pacientes com arritmias cardíacas não controladas ou instáveis
     4. Distúrbio de condução grave (por exemplo, bloqueio AV de segundo ou terceiro grau)

  5. Reserva medular ou função orgânica inadequada, demonstrada por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

     1. Contagem absoluta de neutrófilos < 1 x 109/L (ou < 0,75 x 109/L no caso de neutropenia étnica devido a marginação excessiva)
     2. Contagem de plaquetas < 50 x 109/L (Pacientes dependentes de transfusão estão excluídos)

  6. Comprometimento hepático e/ou renal grave, demonstrado por qualquer um dos seguintes:

     a. Alanina aminotransferase > 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN) b. Aspartato aminotransferase > 2,5 vezes o LSN c. Bilirrubina total > 1,5 vezes o LSN (Bilirrubina total >3 vezes o LSN em pacientes com Síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) d. Depuração da creatinina < 45 mL/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault). A confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é >1,5 vezes o LSN

  7. Julgamento pelo investigador de que o paciente não deve participar no estudo se for improvável que cumpra todos os procedimentos e tratamentos do estudo.
  8. Doença médica ou psiquiátrica significativa que interferiria com a adesão e capacidade de tolerar o tratamento conforme delineado no protocolo.
  9. História de reações alérgicas graves ou anafiláticas a anticorpos monoclonais humanizados ou murinos (ou proteínas de fusão relacionadas com anticorpos recombinantes) ou sensibilidade ou alergia conhecida a produtos murinos.
  10. A presença de qualquer contraindicação para: Obinutuzumab, rituximab ou tocilizumab.
  11. Tratamento prévio com glofitamab ou outros anticorpos biespecíficos que tenham como alvo CD20 e CD3.

  10. Neuropatia periférica avaliada como Grau >1 de acordo com o National Cancer Institute (NCI) CTCAE v5.0 na Inscrição.

  11. Doença do sistema nervoso central (SNC) atual ou história de, como acidente vascular cerebral, epilepsia, vasculite do SNC, ou doença neurodegenerativa (nota: são permitidos participantes com história de acidente vascular cerebral que não tenham sofrido um acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório nos últimos 2 anos e não tenham défices neurológicos residuais, na opinião do investigador).

  12. Infeção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra conhecida e ativa (excluindo infeções fúngicas dos leitos ungueais) na inscrição no estudo ou qualquer episódio maior de infeção (avaliado pelo investigador) nas 2 semanas anteriores ao primeiro tratamento do estudo. 13. História de outra neoplasia maligna que possa afetar a adesão ao protocolo ou a interpretação dos resultados, com as seguintes exceções:

Nota:

• São permitidos participantes com história de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele tratado curativamente ou carcinoma in situ do colo do útero em qualquer momento antes da inscrição.
• São permitidos participantes com cancro da próstata de baixo grau, estágio inicial (pontuação de Gleason 6 ou abaixo, Estágio 1 ou 2) sem necessidade de terapia em qualquer momento antes da inscrição.
• São elegíveis participantes com qualquer outra neoplasia maligna tratada adequadamente com intenção curativa e a neoplasia maligna esteve em remissão sem tratamento durante ≥ 2 anos antes da inscrição.

• São elegíveis participantes que receberam terapia endócrina adjuvante para cancro da mama positivo para recetores hormonais não metastático durante ≥2 anos antes da inscrição.

  14. Contraindicações ao tratamento com rituximab, Obinutuzumab ou tocilizumab.