Glofitamab som en bro til og/eller konsolidering etter autolog stamcelletransplantasjon hos pasienter med tilbakevendende B-cellelymfomer (GLO-PACT)

Inklusjonskriterier:

- For å være kvalifisert til å delta i denne studien, må en person oppfylle alle følgende kriterier:

1. Forespørsel om signert og datert informert samtykkeerklæring (ICF) av pasienten/upartisk vitne/juridisk representant før noen studierelaterte prosedyrer.
2. Mann eller kvinne i alderen 18 til 65 år.
3. Evne og vilje til å følge studiens protokoll.
4. Histologisk bekreftet diagnose av primær refraktær eller tilbakevendende DLBCL (alle undertyper inkludert primær mediastinal B-cellelymfom, høygradig B-cellelymfom, stor B-cellelymfom etc.) eller transformeret lavgradig B-cellelymfom planlagt for redningsbehandling med Rituximab-kjemoterapiregimer etterfulgt av ASCT.
5. Pasienter med en forventet levealder på minst 6 måneder.
6. Alle pasienter må være stabile uten tegn på aktiv infeksjon, systemisk (oral eller parenteral) kortikosteroid eller antikonvulsiv terapi i minst 2 uker før studiebehandling. Inhalert ikke-absorberbar og lokal kortikosteroidbruk er tillatt som angitt.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus 0 til 1 uten forverring de siste 2 ukene.

8. Kvinner i fruktbar alder og mannlige deltakere skal samtykke til å bruke medisinsk akseptable prevensjonsmetoder under studiebehandling og i 3 måneder etter fullført studiebehandling. Alle kvinner i fruktbar alder må ha en negativ blodgraviditetstest ved screening.

   Kvinner må forbli avholdende eller bruke prevensjonsmetoder med en sviktrate ≤1% per år under studiebehandlingsperioden og i 2 måneder etter siste dose glofitamab, 3 måneder etter siste dose tocilizumab (hvis aktuelt), 12 måneder etter rituximab eller kjemoterapi, eller 18 måneder etter siste dose obinutuzumab. Kvinner må avstå fra å donere egg i samme periode. En kvinne anses som i fruktbar alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausaltilstand (≥12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn menopause), og ikke er permanent infertile på grunn av kirurgi (f.eks. fjerning av eggstokker, eggledere og/eller livmor) eller annen årsak som bestemt av forskeren (f.eks. Müllerisk agenese). Definisjonen av fruktbar alder kan tilpasses for å samsvare med lokale retningslinjer eller forskrifter. Eksempler på prevensjonsmetoder med en sviktrate ≤1% per år inkluderer bilateral tubaligatur, mannlig sterilering, hormonfrigjørende spiraler og kobberspiraler. Hormonelle prevensjonsmetoder må suppleres med en barriere metode. Påliteligheten til seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og individets foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender-, eggløsnings-, symptotermisk- eller post-eggløsningsmetoder) og uttrekking er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder. Hvis påkrevd i henhold til lokale retningslinjer eller forskrifter, vil lokalt anerkjente tilstrekkelige prevensjonsmetoder og informasjon om påliteligheten til avholdenhet beskrives i den lokale informerte samtykkeerklæringen. For menn som ikke er kirurgisk sterile (eller med aspermia av andre årsaker): Forskere vil diskutere spermkonservering før start av studiebehandling for mannlige deltakere. Deltakere som samtykker i å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuell samleie) eller bruke prevensjon, og samtykker i å avstå fra å donere sperm, som definert nedenfor: Med en kvinnelig partner i fruktbar alder som ikke er gravid, må menn forbli avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som sammen gir en sviktrate ≤1% per år under studiebehandlingsperioden og i 2 måneder etter siste dose glofitamab, 3 måneder etter siste dose tocilizumab (hvis aktuelt), 6 måneder etter rituximab, ICE (ifosfamid, karboplatin og etoposid) eller obinutuzumab. Menn må avstå fra å donere sperm i samme periode. Påliteligheten til seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og individets foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender-, eggløsnings-, symptotermisk- eller post-eggløsningsmetoder) og uttrekking er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder. Hvis påkrevd i henhold til lokale retningslinjer eller forskrifter, vil lokalt anerkjente tilstrekkelige prevensjonsmetoder og informasjon om påliteligheten til avholdenhet beskrives i den lokale informerte samtykkeerklæringen.

9. Pasienter med minst en todimensjonalt målebar (≥1,5 cm) nodal lesjon, eller en todimensjonalt målebar (≥1 cm) ekstranodal lesjon, målt på CT-skanning.

10. Tilstrekkelig hematologisk funksjon (med mindre tilskrevet underliggende sykdom, etablert ved omfattende beinmargsengasjement eller assosiert med hypersplenisme sekundært til DLBCL-engasjement av milten etter forskerens vurdering), definert som følger:

    - ANC ≥1,0 x109/L (≥1000/µL) Deltakere med historie på benign etnisk nøytropeni kan inkluderes med ANC ≥0,75x109/L (≥750/µL).

    - Platelettall ≥50x109/L (≥50 000/µL) uten transfusjon i uken før start av studiebehandling.

11. Tilstrekkelig nyrefunksjon, definert som estimert CrCl ≥ 45 mL/min.
12. Deltakere som har en negativ HIV-test ved screening, med følgende unntak: Personer med en positiv HIV-test ved screening er kvalifisert forutsatt at de er stabile på antiretroviral terapi i minst 4 uker, har et CD4-tall ≥200/µL, har en umålebar viral last, og ikke har hatt en historie med opportunistisk infeksjon tilskrevet AIDS de siste 12 månedene.

Eksklusjonskriterier:

• En person som oppfyller NOEN av følgende kriterier, vil bli ekskludert fra deltakelse i denne studien:

  1. Pasienter som mottar noe forsøksmedikament, biologisk, immunologisk terapi innen de siste 21 dagene før inkludering.
  2. Tilstedeværelse av noen alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom eller tilstand, inkludert alvorlige hjerte-, lunge- eller nyreforhold; enhver type bakteriell, viral, soppinfeksjon eller annen infeksjon som vil utgjøre en betydelig risiko for pasienten etter forskerens mening; eller aktiv hepatitt B eller positive HCV-antistoffer.
  3. Uoppklarte toksisiteter fra tidligere terapi, større enn CTCAE-versjon 5 grad 2 ved start av studiebehandling, med unntak av alopeci.

  4. Pasienter med en betydelig kardiovaskulær sykdom eller tilstand, inkludert noen av følgende:

     1. Kongestiv hjertesvikt (CHF) som for tiden krever terapi og pasienter med New York Heart Association klasse III/IV CHF
     2. LVEF < 50%
     3. Behov for antiarytmisk medisinsk terapi for ventrikulær arytmi eller pasienter med ukontrollerte eller ustabile hjerterytmeforstyrrelser
     4. Alvorlig ledningsforstyrrelse (f.eks. andre- eller tredjegrads AV-blokk)

  5. Utilstrekkelig beinmargsreserve eller organfunksjon som demonstrert av noen av følgende laboratorieverdier:

     1. Absolutt nøytrofiltall < 1 x 109/L (eller < 0,75 x 109/L ved etnisk nøytropeni på grunn av overmåte marginasjon)
     2. Platelettall < 50 x 109/L (Pasienter som er transfusjonsavhengige er ekskludert)

  6. Alvorlig leverskade og/eller nyreskade som demonstrert av noen av følgende:

     a. Alaninaminotransferase > 2,5 ganger øvre normalgrense (ULN) b. Aspartataminotransferase > 2,5 ganger ULN c. Totalt bilirubin > 1,5 ganger ULN (Totalt bilirubin >3 ganger ULN hos pasienter med dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) d. Kreatininklarering < 45 mL/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligningen). Bekreftelse av kreatininklarering kreves kun når kreatinin er >1,5 ganger ULN

  7. Vurdering av forskeren at pasienten ikke bør delta i studien hvis pasienten sannsynligvis ikke vil følge alle studiens prosedyrer og behandling.
  8. Betydelig medisinsk eller psykisk sykdom som vil forstyrre overholdelse og evne til å tolerere behandling som skissert i protokollen.
  9. Historie med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner til humaniserte eller murinske monoklonale antistoffer (eller rekombinante antistoffrelaterte fusjonsproteiner) eller kjent følsomhet eller allergi for murinske produkter.
  10. Tilstedeværelse av noen kontraindikasjon mot: Obinutuzumab, rituximab eller tocilizumab.
  11. Tidligere behandling med glofitamab eller andre bispesifikke antistoffer som retter seg mot både CD20 og CD3.

  10. Perifer nevropati vurdert til Grad >1 i henhold til National Cancer Institute (NCI) CTCAE v5.0 ved inkludering.

  11. Nåværende eller historie med CNS-sykdom, som slag, epilepsi, CNS-vaskulitt, eller nevrodegenerativ sykdom (merk: Deltakere med historie på slag som ikke har opplevd et slag eller forbigående iskemisk anfall de siste 2 årene og ikke har resterende nevrologiske underskudd, etter forskerens vurdering, er tillatt).

  12. Kjent aktiv bakteriell, viral, sopp, mykobakteriell, parasittisk eller annen infeksjon (unntatt soppinfeksjoner i negleleiet) ved studieinkludering eller noen større infeksjonsepisode (som evaluert av forskeren) innen 2 uker før første studiebehandling. 13. Historie med annen malignitet som kan påvirke overholdelse av protokollen eller tolkning av resultater, med følgende unntak:

Merk:

• Deltakere med historie på kurativt behandlet basal- eller spinocellulært karsinom i huden eller in situ-karsinom i livmorhalsen når som helst før inkludering er tillatt.
• Deltakere med lavgradig, tidligstadium prostatakreft (Gleason score 6 eller lavere, Stadium 1 eller 2 uten krav til terapi når som helst før inkludering er tillatt.
• Deltakere med enhver annen malignitet som er behandlet med kurativt mål og maligniteten har vært i remisjon uten behandling i ≥2 år før inkludering er kvalifisert.

• Deltakere som mottar adjuvant endokrin terapi for ikke-metastatisk, hormonreseptorpositiv brystkreft i ≥2 år før inkludering er kvalifisert.

  14. Kontraindikasjoner mot behandling med rituximab, Obinutuzumab eller tocilizumab.