Glofitamab como puente hacia y/o consolidación tras trasplante autólogo de células madre en pacientes con linfomas de células B recidivantes (GLO-PACT)

Criterios de inclusión:

- Para ser elegible para participar en este ensayo, un individuo debe cumplir todos los siguientes criterios:

1. Provisión del formulario de consentimiento informado (ICF) firmado y fechado por el paciente/testigo imparcial/representante legal antes de cualquier procedimiento relacionado con el ensayo.
2. Varón o mujer de entre 18 y 65 años de edad.
3. Capacidad y voluntad de cumplir con el protocolo del estudio.
4. Diagnóstico confirmado histológicamente de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) primario refractario o recidivante (todos los subtipos incluyendo linfoma mediastínico primario de células B, linfoma de células B de alto grado, linfoma de células B grandes, etc.) o linfoma de células B de bajo grado transformado, planificado para regímenes de quimioterapia con Rituximab de rescate seguidos de ASCT.
5. Pacientes con una expectativa de vida de al menos 6 meses.
6. Todos los pacientes deben estar estables sin signos de infección activa, terapia sistémica (oral o parenteral) con corticosteroides o anticonvulsivos durante al menos 2 semanas antes del tratamiento del estudio. Se permite el uso de corticosteroides inhalados no absorbibles y tópicos según esté indicado.
7. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 1 sin deterioro en las 2 semanas previas.

8. Mujeres con potencial de embarazo y sujetos varones deberán aceptar tomar medidas anticonceptivas médicamente aceptables durante el tratamiento del estudio y durante 3 meses después de completar el tratamiento del estudio. Todas las mujeres con potencial de embarazo deben tener una prueba de embarazo en sangre negativa en el cribado.

   Las mujeres deben permanecer abstinentes o usar métodos anticonceptivos con una tasa de fallo de ≤1% por año durante el período de tratamiento del estudio y durante 2 meses después de la dosis final de glofitamab, 3 meses después de la dosis final de tocilizumab (si es aplicable), 12 meses después de rituximab o quimioterapia, o 18 meses después de la dosis final de obinutuzumab. Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo período. Se considera que una mujer tiene potencial de embarazo si es postmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥12 meses continuos de amenorrea sin causa identificada distinta a la menopausia), y no es permanentemente infértil debido a cirugía (es decir, extirpación de ovarios, trompas de Falopio y/o útero) u otra causa determinada por el investigador (es decir, agenesia de Müller). La definición de potencial de embarazo puede adaptarse para alinearse con las directrices o regulaciones locales. Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fallo de ≤1% por año incluyen ligadura tubárica bilateral, esterilización masculina, dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y dispositivos intrauterinos de cobre. Los métodos anticonceptivos hormonales deben complementarse con un método de barrera. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del individuo. La abstinencia periódica (por ejemplo, métodos de calendario, ovulación, sintotérmico o postovulación) y la retirada no son métodos adecuados de anticoncepción. Si es requerido por las directrices o regulaciones locales, los métodos anticonceptivos adecuados reconocidos localmente y la información sobre la fiabilidad de la abstinencia se describirán en el Formulario de Consentimiento Informado local. Para hombres que no están quirúrgicamente estériles (o con azoospermia por otras razones): Los investigadores discutirán la conservación de esperma antes del inicio del tratamiento del estudio para los participantes varones. Participantes que aceptan permanecer abstinentes (abstenerse de relaciones heterosexuales) o usar anticoncepción, y aceptan abstenerse de donar esperma, como se define a continuación: Con una pareja femenina con potencial de embarazo que no está embarazada, los hombres deben permanecer abstinentes o usar condón más un método anticonceptivo adicional que juntos resulten en una tasa de fallo de ≤1% por año durante el período de tratamiento del estudio y durante 2 meses después de la dosis final de glofitamab, 3 meses después de la dosis final de tocilizumab (si es aplicable), 6 meses después de rituximab, ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido) o obinutuzumab. Los hombres deben abstenerse de donar esperma durante este mismo período. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del individuo. La abstinencia periódica (por ejemplo, métodos de calendario, ovulación, sintotérmico o postovulación) y la retirada no son métodos adecuados de anticoncepción. Si es requerido por las directrices o regulaciones locales, los métodos anticonceptivos adecuados reconocidos localmente y la información sobre la fiabilidad de la abstinencia se describirán en el Formulario de Consentimiento Informado local.

9. Pacientes con al menos una lesión nodal bidimensionalmente medible (≥1,5 cm), o una lesión extranodal bidimensionalmente medible (≥1 cm), medida en tomografía computarizada.

10. Función hematológica adecuada (a menos que sea atribuible a la enfermedad subyacente, según lo establecido por una extensa afectación de la médula ósea o asociada con hipersplenismo secundario a la afectación del bazo por DLBCL según el investigador), definida como sigue:

    - ANC ≥1,0 x109/L (≥1000/µL) Los participantes con antecedentes de neutropenia étnica benigna pueden ser incluidos con ANC ≥0,75x109/L (≥750/µL).

    - Recuento de plaquetas ≥50x109/L (≥50.000/µL) sin transfusión en la semana anterior al inicio del tratamiento del estudio.

11. Función renal adecuada, definida como una CrCl estimada ≥ 45 mL/min.
12. Participantes que tienen una prueba de VIH negativa en el cribado, con la siguiente excepción: Los individuos con una prueba de VIH positiva en el cribado son elegibles siempre que estén estables con terapia antirretroviral durante al menos 4 semanas, tengan un recuento de CD4 ≥200/µL, tengan una carga viral indetectable, y no hayan tenido antecedentes de infección oportunista atribuible al SIDA en los últimos 12 meses.

Criterios de exclusión:

• Un individuo, que cumpla CUALQUIERA de los siguientes criterios, será excluido de la participación en este ensayo:

  1. Pacientes que reciben cualquier fármaco, terapia biológica o inmunológica en investigación dentro de los 21 días anteriores a la inscripción.
  2. Presencia de cualquier enfermedad o condición sistémica grave o no controlada, incluyendo condiciones cardíacas, pulmonares o renales graves; cualquier tipo de infección bacteriana, viral, fúngica o de otro tipo que represente un riesgo significativo para el paciente según la opinión del investigador; o Hepatitis B activa o anticuerpos positivos contra el VHC.
  3. Cualquier toxicidad no resuelta de terapia previa, mayor que grado 2 de la CTCAE versión 5 al inicio del tratamiento del estudio, excepto alopecia.

  4. Pacientes con una enfermedad o condición cardiovascular significativa, incluyendo cualquiera de las siguientes:

     1. Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) que actualmente requiera terapia y pacientes con ICC de Clase III/IV de la Asociación del Corazón de Nueva York
     2. FEVI < 50%
     3. Necesidad de terapia médica antiarrítmica para una arritmia ventricular o pacientes con arritmias cardíacas no controladas o inestables
     4. Alteración grave de la conducción (por ejemplo, bloqueo AV de segundo o tercer grado)

  5. Reserva de médula ósea o función orgánica inadecuada, demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

     1. Recuento absoluto de neutrófilos < 1 x 109/L (o < 0,75 x 109/L en caso de neutropenia étnica debido a exceso de marginación)
     2. Recuento de plaquetas < 50 x 109/L (Se excluyen pacientes dependientes de transfusiones)

  6. Deterioro hepático y/o renal grave, demostrado por cualquiera de los siguientes:

     a. Alanina aminotransferasa > 2,5 veces el límite superior de lo normal (ULN) b. Aspartato aminotransferasa > 2,5 veces ULN c. Bilirrubina total > 1,5 veces ULN (Bilirrubina total >3 veces ULN en pacientes con Síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) d. Aclaramiento de creatinina < 45 mL/min (medido o calculado por la ecuación de Cockcroft y Gault). La confirmación del aclaramiento de creatinina solo es necesaria cuando la creatinina es >1,5 veces ULN

  7. Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es improbable que cumpla con todos los procedimientos y tratamientos del estudio.
  8. Enfermedad médica o psiquiátrica significativa que interfiera con el cumplimiento y la capacidad de tolerar el tratamiento según lo descrito en el protocolo.
  9. Antecedentes de reacciones alérgicas graves o anafilácticas a anticuerpos monoclonales humanizados o murinos (o proteínas de fusión relacionadas con anticuerpos recombinantes) o sensibilidad o alergia conocida a productos murinos.
  10. La presencia de cualquier contraindicación para: Obinutuzumab, rituximab o tocilizumab.
  11. Tratamiento previo con glofitamab u otros anticuerpos biespecíficos dirigidos tanto a CD20 como a CD3.

  10. Neuropatía periférica evaluada como Grado >1 según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) CTCAE v5.0 al momento de la inscripción.

  11. Enfermedad actual o antecedente de enfermedad del SNC, como accidente cerebrovascular, epilepsia, vasculitis del SNC, o enfermedad neurodegenerativa (nota: Se permiten participantes con antecedentes de accidente cerebrovascular que no hayan experimentado un accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 2 años y no tengan déficits neurológicos residuales, según el criterio del investigador).

  12. Infección bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitaria u otra infección conocida activa (excluyendo infecciones fúngicas de lechos ungueales) al momento de la inscripción en el estudio o cualquier episodio mayor de infección (según evaluado por el investigador) dentro de las 2 semanas previas al primer tratamiento del estudio. 13. Antecedentes de otra malignidad que pueda afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, con las siguientes excepciones:

Nota:

• Se permiten participantes con antecedentes de carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel tratado curativamente o carcinoma in situ del cuello uterino en cualquier momento antes de la inscripción.
• Se permiten participantes con cáncer de próstata de bajo grado, en estadio temprano (puntuación de Gleason 6 o inferior, Estadio 1 o 2 sin requerimiento de terapia en cualquier momento antes de la inscripción.
• Son elegibles participantes con cualquier otra malignidad tratada apropiadamente con intención curativa y la malignidad ha estado en remisión sin tratamiento durante ≥ 2 años antes de la inscripción.

• Son elegibles participantes que reciben terapia endocrina adyuvante para cáncer de mama positivo para receptores hormonales no metastásico durante ≥2 años antes de la inscripción.

  14. Contraindicaciones para el tratamiento con rituximab, Obinutuzumab o tocilizumab.