Glofitamab als brug naar en/of consolidatie na autologe stamceltransplantatie bij patiënten met teruggekeerde B-cellymfomen (GLO-PACT)

Inclusiecriteria:

- Om in aanmerking te komen voor deelname aan deze studie moet een persoon aan alle volgende criteria voldoen:

1. Verstrekking van een ondertekend en gedateerd toestemmingsformulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) door de patiënt/onpartijdige getuige/wettelijke vertegenwoordiger vóór enige aan de studie gerelateerde procedures.
2. Man of vrouw in de leeftijd tussen 18 en 65 jaar.
3. Vermogen en bereidheid om het studieprotocol na te leven.
4. Histologisch bevestigde diagnose van primair refractair of recidiverend DLBCL (alle subtypen inclusief primair mediastinaal B-cellymfoom, hooggradig B-cellymfoom, grootcellig B-cellymfoom, enz.) of getransformeerd laaggradig B-cellymfoom, gepland voor salvage Rituximab-chemotherapieregimes gevolgd door ASCT.
5. Patiënten met een levensverwachting van ten minste 6 maanden.
6. Alle patiënten moeten stabiel zijn zonder tekenen van actieve infectie, systemische (oraal of parenteraal) corticosteroïde- of anticonvulsieve therapie gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de studiebehandeling. Ingeademde niet-absorbeerbare en topische corticosteroïden zijn toegestaan zoals aangegeven.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 tot 1 zonder verslechtering in de voorgaande 2 weken.

8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannelijke proefpersonen moeten instemmen met medisch aanvaardbare anticonceptiemaatregelen tijdens de studiebehandeling en gedurende 3 maanden na voltooiing van de studiebehandeling. Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest in bloed hebben bij screening.

   Vrouwen moeten zich onthouden van geslachtsgemeenschap of anticonceptiemethoden gebruiken met een faalpercentage van ≤1% per jaar tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende 2 maanden na de laatste dosis glofitamab, 3 maanden na de laatste dosis tocilizumab (indien van toepassing), 12 maanden na rituximab of chemotherapie, of 18 maanden na de laatste dosis obinutuzumab. Vrouwen moeten zich gedurende dezezelfde periode onthouden van het doneren van eicellen. Een vrouw wordt als vruchtbaar beschouwd als zij postmenarchaal is, nog niet in de postmenopauze is beland (≥12 opeenvolgende maanden amenorroe zonder geïdentificeerde oorzaak anders dan menopauze), en niet permanent onvruchtbaar is door een operatie (d.w.z. verwijdering van eierstokken, eileiders en/of baarmoeder) of een andere oorzaak zoals bepaald door de onderzoeker (d.w.z. Müllerian agenese). De definitie van vruchtbaarheid kan worden aangepast voor overeenstemming met lokale richtlijnen of regelgeving. Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van ≤1% per jaar zijn bilaterale tubale ligatie, mannelijke sterilisatie, hormoonafgevende intra-uteriene apparaten en koperen intra-uteriene apparaten. Hormonale anticonceptiemethoden moeten worden aangevuld met een barrièremethode. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie tot de duur van de klinische studie en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van het individu. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale of postovulatiemethoden) en terugtrekking zijn geen adequate anticonceptiemethoden. Indien vereist volgens lokale richtlijnen of regelgeving, zullen lokaal erkende adequate anticonceptiemethoden en informatie over de betrouwbaarheid van onthouding worden beschreven in het lokale Toestemmingsformulier voor Geïnformeerde Toestemming. Voor mannen die niet chirurgisch steriel zijn (of om andere redenen azoöspermie hebben): Onderzoekers zullen vóór de start van de studiebehandeling met mannelijke deelnemers de mogelijkheid van sperma-conservatie bespreken. Deelnemers die instemmen met onthouding (zich onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of anticonceptie gebruiken, en instemmen met het niet doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd: Met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd die niet zwanger is, moeten mannen zich onthouden of een condoom plus een aanvullende anticonceptiemethode gebruiken die samen resulteren in een faalpercentage van ≤1% per jaar tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende 2 maanden na de laatste dosis glofitamab, 3 maanden na de laatste dosis tocilizumab (indien van toepassing), 6 maanden na rituximab, ICE (ifosfamide, carboplatine en etoposide) of obinutuzumab. Mannen moeten zich gedurende dezezelfde periode onthouden van het doneren van sperma. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie tot de duur van de klinische studie en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van het individu. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale of postovulatiemethoden) en terugtrekking zijn geen adequate anticonceptiemethoden. Indien vereist volgens lokale richtlijnen of regelgeving, zullen lokaal erkende adequate anticonceptiemethoden en informatie over de betrouwbaarheid van onthouding worden beschreven in het lokale Toestemmingsformulier voor Geïnformeerde Toestemming.

9. Patiënten met ten minste één tweedimensionaal meetbare (≥1,5 cm) nodale laesie, of één tweedimensionaal meetbare (≥1 cm) extranodale laesie, zoals gemeten op CT-scan.

10. Adequate hematologische functie (tenzij toe te schrijven aan de onderliggende ziekte, zoals vastgesteld door uitgebreide beenmerginfiltratie of geassocieerd met hypersplenisme secundair aan betrokkenheid van de milt door DLBCL volgens de onderzoeker), gedefinieerd als volgt:

    - ANC ≥1,0 x109/L (≥1000/μL) Deelnemers met een voorgeschiedenis van goedaardige etnische neutropenie kunnen worden geïncludeerd met ANC ≥0,75x109/L (≥750/μL).

    - Bloedplaatjesaantal ≥50x109/L (≥50.000/μL) zonder transfusie in de week voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

11. Adequate nierfunctie, gedefinieerd als een geschatte CrCl ≥ 45 mL/min.
12. Deelnemers die een negatieve HIV-test hebben bij screening, met de volgende uitzondering: Personen met een positieve HIV-test bij screening komen in aanmerking mits zij minimaal 4 weken stabiel zijn op antiretrovirale therapie, een CD4-aantal ≥200/μL hebben, een ondetecteerbare virale lading hebben, en geen voorgeschiedenis hebben van opportunistische infectie toe te schrijven aan AIDS in de afgelopen 12 maanden.

Exclusiecriteria:

• Een persoon die aan EEN van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan deze studie:

  1. Patiënten die binnen de voorgaande 21 dagen voor insluiting een experimenteel geneesmiddel, biologische of immunologische therapie ontvangen.
  2. Aanwezigheid van een ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte of aandoening, waaronder ernstige cardiale, pulmonale of renale aandoeningen; elk type bacteriële, virale, schimmel- of andere infectie die volgens de onderzoeker een significant risico voor de patiënt zou vormen; of actieve Hepatitis B of positieve HCV-antilichamen.
  3. Onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie, groter dan CTCAE-versie 5 graad 2 op het moment van starten van de studiebehandeling, met uitzondering van alopecia.

  4. Patiënten met een significante cardiovasculaire ziekte of aandoening, waaronder een van de volgende:

     1. Congestief hartfalen (CHF) dat momenteel therapie vereist en patiënten met New York Heart Association Klasse III/IV CHF
     2. LVEF < 50%
     3. Behoefte aan antiaritmische medische therapie voor een ventriculaire aritmie of patiënten met ongecontroleerde of instabiele cardiale aritmieën
     4. Ernstige geleidingsstoornis (bijv. tweede- of derdegraads AV-blok)

  5. Onvoldoende beenmergreserve of orgaanfunctie zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden:

     1. Absoluut neutrofielenaantal < 1 x 109/L (of < 0,75 x 109/L in geval van etnische neutropenie door excessieve marginaalpool)
     2. Bloedplaatjesaantal < 50 x 109/L (Transfusieafhankelijke patiënten zijn uitgesloten)

  6. Ernstige hepatische en/of renale insufficiëntie zoals aangetoond door een van de volgende:

     a. Alanine-aminotransferase > 2,5 keer de bovenste limiet van normaal (ULN) b. Aspartaat-aminotransferase > 2,5 keer ULN c. Totaal bilirubine > 1,5 keer ULN (Totaal bilirubine >3 keer de ULN bij patiënten met gedocumenteerd Gilbertsyndroom (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) d. Creatinineklaring < 45 mL/min (gemeten of berekend met de Cockcroft en Gault-vergelijking). Bevestiging van creatinineklaring is alleen vereist wanneer creatinine >1,5 keer ULN is

  7. Beoordeling door de onderzoeker dat de patiënt niet aan de studie moet deelnemen als de patiënt waarschijnlijk niet aan alle studieprocedures en behandeling zal voldoen.
  8. Significante medische of psychiatrische ziekte die de therapietrouw en het vermogen om behandeling te verdragen zoals uiteengezet in het protocol zou verstoren.
  9. Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op gehumaniseerde of muriene monoklonale antilichamen (of recombinant antilichaam-gerelateerde fusie-eiwitten) of bekende gevoeligheid of allergie voor muriene producten.
  10. De aanwezigheid van een contra-indicatie voor: Obinutuzumab, rituximab of tocilizumab.
  11. Eerdere behandeling met glofitamab of andere bispecifieke antilichamen gericht op zowel CD20 als CD3.

  10. Perifere neuropathie beoordeeld als Graad >1 volgens National Cancer Institute (NCI) CTCAE v5.0 bij insluiting.

  11. Huidige of voorgeschiedenis van CNS-ziekte, zoals beroerte, epilepsie, CNS-vasculitis, of neurodegeneratieve ziekte (let op: Deelnemers met een voorgeschiedenis van beroerte die in de afgelopen 2 jaar geen beroerte of voorbijgaande ischemische aanval hebben gehad en geen resterende neurologische tekorten hebben, naar oordeel van de onderzoeker, zijn toegestaan).

  12. Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infectie (met uitzondering van schimmelinfecties van nagelbedden) bij studie-insluiting of een grote infectie-episode (zoals beoordeeld door de onderzoeker) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste studiebehandeling. 13. Voorgeschiedenis van andere maligniteit die de therapietrouw aan het protocol of interpretatie van resultaten zou kunnen beïnvloeden, met de volgende uitzonderingen:

Opmerking:

• Deelnemers met een voorgeschiedenis van curatief behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ-carcinoom van de baarmoederhals op enig moment voor insluiting zijn toegestaan.
• Deelnemers met laaggradig, vroeg-stadium prostaatkanker (Gleason-score 6 of lager, Stadium 1 of 2 zonder behoefte aan therapie op enig moment voor insluiting zijn toegestaan.
• Deelnemers met elke andere maligniteit die op curatieve wijze is behandeld en de maligniteit is in remissie zonder behandeling voor ≥ 2 jaar voorafgaand aan insluiting komen in aanmerking.

• Deelnemers die adjuvante endocriene therapie ontvangen voor niet-gemetastaseerde, hormoonreceptorpositieve borstkanker voor ≥2 jaar voorafgaand aan insluiting komen in aanmerking.

  14. Contra-indicaties voor behandeling met rituximab, Obinutuzumab of tocilizumab.