Glofitamab als Überbrückung zu und/oder Konsolidierung nach autologer Stammzelltransplantation bei Patienten mit rezidivierten B-Zell-Lymphomen (GLO-PACT)

Einschlusskriterien:

- Um für die Teilnahme an dieser Studie infrage zu kommen, muss eine Person alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Vorlage einer unterzeichneten und datierten Einwilligungserklärung (ICF) durch den Patienten/einen unparteiischen Zeugen/gesetzlichen Vertreter vor allen studienbezogenen Verfahren.
2. Männlich oder weiblich im Alter zwischen 18 und 65 Jahren.
3. Fähigkeit und Bereitschaft, das Studienprotokoll einzuhalten.
4. Histologisch bestätigte Diagnose eines primär refraktären oder rezidivierten DLBCL (alle Subtypen einschließlich primäres mediastinales B-Zell-Lymphom, hochgradiges B-Zell-Lymphom, großzelliges B-Zell-Lymphom usw.) oder transformiertes niedriggradiges B-Zell-Lymphom, für das Salvage-Rituximab-Chemotherapie-Regime gefolgt von ASCT geplant ist.
5. Patienten mit einer Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten.
6. Alle Patienten müssen stabil sein, ohne Anzeichen einer aktiven Infektion, systemischen (oralen oder parenteralen) Kortikosteroid- oder Antikonvulsivum-Therapie für mindestens 2 Wochen vor der Studienbehandlung. Inhalative nicht resorbierbare und topische Kortikosteroidanwendung sind nach Indikation erlaubt.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status 0 bis 1 ohne Verschlechterung in den vorangegangenen 2 Wochen.

8. Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Probanden müssen sich einverstanden erklären, während der Studienbehandlung und für 3 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung medizinisch akzeptable Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen. Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen bei der Screening-Untersuchung einen negativen Blutschwangerschaftstest haben.

   Frauen müssen während der Studienbehandlungsperiode und für 2 Monate nach der letzten Dosis Glofitamab, 3 Monate nach der letzten Dosis Tocilizumab (falls zutreffend), 12 Monate nach Rituximab oder Chemotherapie oder 18 Monate nach der letzten Dosis Obinutuzumab enthaltsam bleiben oder Verhütungsmethoden mit einer Versagerrate von ≤1% pro Jahr anwenden. Frauen müssen in diesem Zeitraum auf die Spende von Eizellen verzichten. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥12 aufeinanderfolgende Monate Amenorrhoe ohne andere identifizierte Ursache als Menopause) und nicht aufgrund einer Operation (d.h. Entfernung der Eierstöcke, Eileiter und/oder Gebärmutter) oder einer anderen vom Prüfer bestimmten Ursache (d.h. Müller-Agenesie) dauerhaft unfruchtbar ist. Die Definition der Gebärfähigkeit kann an lokale Richtlinien oder Vorschriften angepasst werden. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagerrate von ≤1% pro Jahr beinhalten bilaterale Tubenligatur, männliche Sterilisation, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupfer-Intrauterinpessare. Hormonelle Verhütungsmethoden müssen durch eine Barrieremethode ergänzt werden. Die Zuverlässigkeit sexueller Enthaltsamkeit sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Einzelnen bewertet werden. Periodische Enthaltsamkeit (z.B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Coitus interruptus sind keine angemessenen Verhütungsmethoden. Falls gemäß lokaler Richtlinien oder Vorschriften erforderlich, werden lokal anerkannte angemessene Verhütungsmethoden und Informationen zur Zuverlässigkeit der Enthaltsamkeit in der lokalen Einwilligungserklärung beschrieben. Für Männer, die nicht chirurgisch steril sind (oder aus anderen Gründen Azoospermie haben): Die Prüfer besprechen vor Beginn der Studienbehandlung mit männlichen Teilnehmern die Spermakonservierung. Teilnehmer, die sich einverstanden erklären, enthaltsam zu bleiben (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder Verhütung zu verwenden und auf die Samenspende zu verzichten, wie folgt definiert: Bei einer weiblichen Partnerin im gebärfähigen Alter, die nicht schwanger ist, müssen Männer während der Studienbehandlungsperiode und für 2 Monate nach der letzten Dosis Glofitamab, 3 Monate nach der letzten Dosis Tocilizumab (falls zutreffend), 6 Monate nach Rituximab, ICE (Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid) oder Obinutuzumab enthaltsam bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, die zusammen zu einer Versagerrate von ≤1% pro Jahr führen. Männer müssen in diesem Zeitraum auf die Samenspende verzichten. Die Zuverlässigkeit sexueller Enthaltsamkeit sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Einzelnen bewertet werden. Periodische Enthaltsamkeit (z.B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Coitus interruptus sind keine angemessenen Verhütungsmethoden. Falls gemäß lokaler Richtlinien oder Vorschriften erforderlich, werden lokal anerkannte angemessene Verhütungsmethoden und Informationen zur Zuverlässigkeit der Enthaltsamkeit in der lokalen Einwilligungserklärung beschrieben.

9. Patienten mit mindestens einer bidimensional messbaren (≥1,5 cm) nodalen Läsion oder einer bidimensional messbaren (≥1 cm) extranodalen Läsion, gemessen im CT-Scan.

10. Adäquate hämatologische Funktion (sofern nicht auf die Grunderkrankung zurückzuführen, wie durch ausgedehnten Knochenmarkbefall oder assoziiert mit Hypersplenismus sekundär zur Milzbeteiligung durch DLBCL nach Einschätzung des Prüfers festgestellt), definiert wie folgt:

    - ANC ≥1,0 x109/L (≥1000/µL) Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von benigner ethnischer Neutropenie können mit einem ANC ≥0,75x109/L (≥750/µL) eingeschlossen werden.

    - Thrombozytenzahl ≥50x109/L (≥50.000/µL) ohne Transfusion in der Woche vor Beginn der Studienbehandlung.

11. Adäquate Nierenfunktion, definiert als geschätzte CrCl ≥ 45 mL/min.
12. Teilnehmer, die bei der Screening-Untersuchung einen negativen HIV-Test haben, mit folgender Ausnahme: Personen mit positivem HIV-Test bei der Screening-Untersuchung sind berechtigt, sofern sie seit mindestens 4 Wochen stabil unter antiretroviraler Therapie sind, eine CD4-Zahl ≥200/µL haben, eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen und in den letzten 12 Monaten keine opportunistische Infektion im Zusammenhang mit AIDS hatten.

Ausschlusskriterien:

• Eine Person, die IRGENDEINES der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

  1. Patienten, die innerhalb der letzten 21 Tage vor der Einschreibung irgendein Prüfpräparat, biologische oder immunologische Therapie erhalten haben.
  2. Vorliegen einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung oder Erkrankung, einschließlich schwerer Herz-, Lungen- oder Nierenerkrankungen; jegliche Art von bakterieller, viraler, pilzlicher oder anderer Infektion, die nach Meinung des Prüfers ein signifikantes Risiko für den Patienten darstellen würde; oder aktive Hepatitis B oder positive HCV-Antikörper.
  3. Nicht abgeklungene Toxizitäten aus vorheriger Therapie, größer als CTCAE-Version 5 Grad 2 zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung, mit Ausnahme von Alopezie.

  4. Patienten mit einer signifikanten kardiovaskulären Erkrankung oder Erkrankung, einschließlich eines der folgenden:

     1. Kongestive Herzinsuffizienz (CHF), die derzeit eine Therapie erfordert, und Patienten mit New York Heart Association Klasse III/IV CHF
     2. LVEF < 50%
     3. Notwendigkeit einer antiarrhythmischen medikamentösen Therapie für eine ventrikuläre Arrhythmie oder Patienten mit unkontrollierten oder instabilen Herzrhythmusstörungen
     4. Schwere Leitungsstörung (z.B. AV-Block zweiten oder dritten Grades)

  5. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, nachgewiesen durch einen der folgenden Laborwerte:

     1. Absolute Neutrophilenzahl < 1 x 109/L (oder < 0,75 x 109/L bei ethnischer Neutropenie aufgrund von überschüssiger Marginalisierung)
     2. Thrombozytenzahl < 50 x 109/L (Transfusionsabhängige Patienten sind ausgeschlossen)

  6. Schwere hepatische und/oder renale Beeinträchtigung, nachgewiesen durch einen der folgenden:

     a. Alanin-Aminotransferase > 2,5-fache der oberen Normgrenze (ULN) b. Aspartat-Aminotransferase > 2,5-fache ULN c. Gesamtbilirubin > 1,5-fache ULN (Gesamtbilirubin >3-fache ULN bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) d. Kreatinin-Clearance < 45 mL/min (gemessen oder berechnet nach Cockcroft und Gault). Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn Kreatinin >1,5-fache ULN ist.

  7. Beurteilung durch den Prüfer, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn der Patient voraussichtlich nicht alle Studienverfahren und Behandlungen einhalten wird.
  8. Signifikante medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die die Compliance und die Fähigkeit, die Behandlung gemäß Protokoll zu tolerieren, beeinträchtigen würde.
  9. Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf humanisierte oder murine monoklonale Antikörper (oder rekombinante antikörperverwandte Fusionsproteine) oder bekannte Empfindlichkeit oder Allergie gegen murine Produkte.
  10. Das Vorliegen einer Kontraindikation für: Obinutuzumab, Rituximab oder Tocilizumab.
  11. Vorherige Behandlung mit Glofitamab oder anderen bispezifischen Antikörpern, die sowohl CD20 als auch CD3 adressieren.

  10. Periphere Neuropathie, die bei der Einschreibung als Grad >1 gemäß National Cancer Institute (NCI) CTCAE v5.0 bewertet wird.

  11. Aktuelle oder Vorgeschichte von ZNS-Erkrankungen, wie Schlaganfall, Epilepsie, ZNS-Vaskulitis oder neurodegenerativer Erkrankung (Anmerkung: Teilnehmer mit Schlaganfallvorgeschichte, die in den letzten 2 Jahren keinen Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke erlitten haben und keine verbleibenden neurologischen Defizite aufweisen, wie vom Prüfer beurteilt, sind erlaubt).

  12. Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektion (außer Pilzinfektionen der Nagelbetten) bei Studieneinschreibung oder jegliche größere Infektionsepisode (vom Prüfer bewertet) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Studienbehandlung. 13. Vorgeschichte einer anderen Malignität, die die Compliance mit dem Protokoll oder die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen könnte, mit folgenden Ausnahmen:

Hinweis:

• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von kurativ behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder in-situ-Karzinomen des Gebärmutterhalses zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Einschreibung sind erlaubt.
• Teilnehmer mit niedriggradigem, frühzeitigem Prostatakrebs (Gleason-Score 6 oder niedriger, Stadium 1 oder 2 ohne Therapiebedarf zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Einschreibung sind erlaubt.
• Teilnehmer mit jeder anderen Malignität, die angemessen mit kurativer Absicht behandelt wurde und die Malignität seit ≥ 2 Jahren vor der Einschreibung ohne Behandlung in Remission war, sind berechtigt.

• Teilnehmer, die adjuvante endokrine Therapie für nicht-metastasierten, hormonrezeptorpositiven Brustkrebs für ≥2 Jahre vor der Einschreibung erhalten, sind berechtigt.

  14. Kontraindikationen für die Behandlung mit Rituximab, Obinutuzumab oder Tocilizumab.