Glofitamab jako přemostění k a/nebo konsolidace po autologní transplantaci kmenových buněk u pacientů s relabovanými B-buněčnými lymfomy (GLO-PACT)

Kriteria pro zařazení:

- Aby se mohl jednotlivec účastnit této studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Poskytnutí podepsaného a datovaného informovaného souhlasu pacientem/nezaujatým svědkem/zákonným zástupcem před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií.
2. Muž nebo žena ve věku 18 až 65 let.
3. Schopnost a ochota dodržovat protokol studie.
4. Histologicky potvrzená diagnóza primárně refrakterního nebo relabujícího DLBCL (všechny podtypy včetně primárního mediastinálního B-buněčného lymfomu, vysoce maligního B-buněčného lymfomu, velkobuněčného B-buněčného lymfomu atd.) nebo transformovaného nízkostupňového B-buněčného lymfomu plánovaného k záchranné léčbě rituximab-chemoterapeutickými režimy následovanou ASCT.
5. Pacienti s předpokládanou délkou života alespoň 6 měsíců.
6. Všichni pacienti musí být stabilní bez známek aktivní infekce, systémové (perorální nebo parenterální) kortikosteroidní nebo antikonvulzivní léčby alespoň 2 týdny před zahájením léčby ve studii. Inhalovaná neabsorbovatelná a topická kortikosteroidní léčba jsou povoleny podle indikace.
7. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1 bez zhoršení během předchozích 2 týdnů.

8. Ženy v reprodukčním věku a muži musí souhlasit s používáním medicínsky přijatelných antikoncepčních opatření během léčby ve studii a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby ve studii. Všechny ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test z krve při screeningu.

   Ženy musí zůstat zdrženlivé nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání ≤1 % ročně během léčby ve studii a po dobu 2 měsíců po poslední dávce glofitamabu, 3 měsíců po poslední dávce tocilizumabu (pokud je použit), 12 měsíců po rituximabu nebo chemoterapii, nebo 18 měsíců po poslední dávce obinutuzumabu. Ženy se musí v tomto období zdržet darování vajíček. Žena je považována za plodnou, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥12 po sobě jdoucích měsíců amenorey bez zjištěné příčiny jiné než menopauza) a není trvale neplodná z důvodu chirurgického zákroku (tj. odstranění vaječníků, vejcovodů a/nebo dělohy) nebo jiné příčiny stanovené vyšetřovatelem (tj. Müllerova ageneze). Definice reprodukčního potenciálu může být přizpůsobena místním směrnicím nebo předpisům. Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání ≤1 % ročně zahrnují oboustrannou ligaturu vejcovodů, sterilizaci muže, hormonálně uvolňující nitroděložní tělíska a měděná nitroděložní tělíska. Hormonální antikoncepční metody musí být doplněny bariérovou metodou. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu jednotlivce. Periodická abstinence (např. kalendářová, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a přerušovaná soulož nejsou adekvátními metodami antikoncepce. Pokud to vyžadují místní směrnice nebo předpisy, budou místně uznávané adekvátní metody antikoncepce a informace o spolehlivosti abstinence popsány v místním formuláři informovaného souhlasu. U mužů, kteří nejsou chirurgicky sterilní (nebo mají azoospermii z jiných důvodů): vyšetřovatelé prodiskutují uchování spermií před zahájením léčby ve studii u mužských účastníků. Účastníci, kteří souhlasí s abstinencí (zdržením se heterosexuálního styku) nebo používáním antikoncepce a souhlasí se zdržením darování spermií, jak je definováno níže: S partnerkou v reprodukčním věku, která není těhotná, musí muži zůstat zdrženliví nebo používat kondom plus další antikoncepční metodu, které společně vedou k míře selhání ≤1 % ročně během léčby ve studii a po dobu 2 měsíců po poslední dávce glofitamabu, 3 měsíců po poslední dávce tocilizumabu (pokud je použit), 6 měsíců po rituximabu, ICE (ifosfamid, karboplatina a etoposid) nebo obinutuzumabu. Muži se musí v tomto období zdržet darování spermií. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu jednotlivce. Periodická abstinence (např. kalendářová, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a přerušovaná soulož nejsou adekvátními metodami antikoncepce. Pokud to vyžadují místní směrnice nebo předpisy, budou místně uznávané adekvátní metody antikoncepce a informace o spolehlivosti abstinence popsány v místním formuláři informovaného souhlasu.

9. Pacienti s alespoň jedním dvourozměrně měřitelným (≥1,5 cm) uzlovým ložiskem nebo jedním dvourozměrně měřitelným (≥1 cm) extranodálním ložiskem, měřeným na CT vyšetření.

10. Adekvátní hematologická funkce (pokud není přičítána základnímu onemocnění, jak stanoví rozsáhlé postižení kostní dřeně nebo spojené s hypersplenismem sekundárním k postižení sleziny DLBCL dle vyšetřovatele), definovaná následovně:

    - ANC ≥1,0 × 10⁹/L (≥1000/μL) Účastníci s anamnézou benigní etnické neutropenie mohou být zařazeni s ANC ≥0,75 × 10⁹/L (≥750/μL).

    - Počet trombocytů ≥50 × 10⁹/L (≥50 000/μL) bez transfuze v týdnu před zahájením léčby ve studii.

11. Adekvátní renální funkce, definovaná jako odhadovaný CrCl ≥ 45 mL/min.
12. Účastníci, kteří mají negativní test na HIV při screeningu, s následující výjimkou: Jednotlivci s pozitivním testem na HIV při screeningu jsou způsobilí za předpokladu, že jsou stabilní na antiretrovirové terapii alespoň 4 týdny, mají počet CD4 ≥200/μL, mají nedetekovatelnou virovou nálož a neměli v posledních 12 měsících anamnézu oportunní infekce přičitatelné AIDS.

Kriteria vyloučení:

• Jednotlivec, který splňuje JAKÉKOLI z následujících kritérií, bude vyloučen z účasti v této studii:

  1. Pacienti léčení jakýmkoli vyšetřovaným léčivem, biologickou, imunologickou terapií během předchozích 21 dnů před zařazením.
  2. Přítomnost jakéhokoli závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění nebo stavu, včetně závažných srdečních, plicních nebo renálních stavů; jakýkoli typ bakteriální, virové, plísňové nebo jiné infekce, která by podle názoru vyšetřovatele představovala významné riziko pro pacienta; nebo aktivní hepatitida B nebo pozitivní protilátky proti HCV.
  3. Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí léčby, větší než stupeň 2 dle CTCAE verze 5 v době zahájení léčby ve studii, s výjimkou alopecie.

  4. Pacienti se závažným kardiovaskulárním onemocněním nebo stavem, včetně kterékoli z následujících:

     1. Městnavé srdeční selhání (CHF) v současnosti vyžadující léčbu a pacienti s CHF třídy III/IV dle New York Heart Association
     2. LVEF < 50 %
     3. Potřeba antiarytmické medikace pro komorovou arytmii nebo pacienti s nekontrolovanými nebo nestabilními srdečními arytmiemi
     4. Těžká porucha vedení (např. AV blok druhého nebo třetího stupně)

  5. Nedostatečná rezerva kostní dřeně nebo orgánová funkce prokázaná kteroukoli z následujících laboratorních hodnot:

     1. Absolutní počet neutrofilů < 1 × 10⁹/L (nebo < 0,75 × 10⁹/L v případě etnické neutropenie způsobené nadměrnou marginací)
     2. Počet trombocytů < 50 × 10⁹/L (Pacienti závislí na transfuzích jsou vyloučeni)

  6. Těžká jaterní a/nebo renální dysfunkce prokázaná kteroukoli z následujících:

     a. Alaninaminotransferáza > 2,5násobek horní hranice normálu (ULN) b. Aspartátaminotransferáza > 2,5násobek ULN c. Celkový bilirubin > 1,5násobek ULN (Celkový bilirubin >3násobek ULN u pacientů s dokumentovaným Gilbertovým syndromem (nekonjugovaná hyperbilirubinemie) d. Clearance kreatininu < 45 mL/min (měřená nebo vypočtená Cockcroftovou a Gaultovou rovnicí). Potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze, když je kreatinin >1,5násobek ULN

  7. Posouzení vyšetřovatele, že pacient by se neměl studie účastnit, pokud je nepravděpodobné, že bude dodržovat všechny studijní postupy a léčbu.
  8. Závažné somatické nebo psychiatrické onemocnění, které by interferovalo s dodržováním a schopností tolerovat léčbu podle protokolu.
  9. Anamnéza závažných alergických nebo anafylaktických reakcí na humanizované nebo myší monoklonální protilátky (nebo rekombinantní fúzní proteiny související s protilátkami) nebo známá senzitivita nebo alergie na myší produkty.
  10. Přítomnost jakékoli kontraindikace k: obinutuzumabu, rituximabu nebo tocilizumabu.
  11. Předchozí léčba glofitamabem nebo jinými bispecifickými protilátkami cílícími na CD20 i CD3.

  10. Periferní neuropatie hodnocená jako stupeň >1 podle National Cancer Institute (NCI) CTCAE v5.0 při zařazení.

  11. Současné nebo anamnéza onemocnění CNS, jako je cévní mozková příhoda, epilepsie, vaskulitida CNS nebo neurodegenerativní onemocnění (poznámka: účastníci s anamnézou cévní mozkové příhody, kteří v posledních 2 letech neprodělali cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku a nemají reziduální neurologický deficit podle posouzení vyšetřovatele, jsou povoleni).

  12. Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální, parazitární nebo jiná infekce (s výjimkou plísňových infekcí nehtových lůžek) při zařazení do studie nebo jakákoli závažná epizoda infekce (hodnocená vyšetřovatelem) do 2 týdnů před první léčbou ve studii. 13. Anamnéza jiného maligního onemocnění, které by mohlo ovlivnit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků, s následujícími výjimkami:

Poznámka:

• Účastníci s anamnézou radikálně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního hrdla kdykoli před zařazením jsou povoleni.
• Účastníci s nízkostupňovým časným karcinomem prostaty (Gleason skóre 6 nebo nižší, stadium 1 nebo 2 bez potřeby léčby kdykoli před zařazením jsou povoleni.
• Účastníci s jakýmkoli jiným maligním onemocněním řádně léčeným s léčebným záměrem a malignita byla v remisi bez léčby ≥ 2 roky před zařazením jsou způsobilí.

• Účastníci léčení adjuvantní endokrinní terapií pro nemetastatický, hormonálně receptorově pozitivní karcinom prsu ≥2 roky před zařazením jsou způsobilí.

  14. Kontraindikace léčby rituximabem, obinutuzumabem nebo tocilizumabem.