Глофитамаб в качестве моста к трансплантации аутологичных стволовых клеток и/или консолидации после нее у пациентов с рецидивирующими B-клеточными лимфомами (GLO-PACT)

Критерии включения:

- Для участия в этом исследовании пациент должен соответствовать всем следующим критериям:

1. Предоставление подписанного и датированного информированного согласия (ИС) пациентом/независимым свидетелем/законным представителем до любых процедур, связанных с исследованием.
2. Мужчины или женщины в возрасте от 18 до 65 лет.
3. Способность и готовность соблюдать протокол исследования.
4. Гистологически подтвержденный диагноз первично рефрактерной или рецидивирующей ДВККЛ (все подтипы, включая первичную медиастинальную В-клеточную лимфому, высокозлокачественную В-клеточную лимфому, крупноклеточную В-клеточную лимфому и др.) или трансформированной низкозлокачественной В-клеточной лимфомы, запланированной для сальважной терапии режимами ритуксимаб-химиотерапии с последующей АСКТ.
5. Пациенты с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 6 месяцев.
6. Все пациенты должны быть стабильными без признаков активной инфекции, системной (пероральной или парентеральной) кортикостероидной или противосудорожной терапии в течение как минимум 2 недель до начала лечения в исследовании. Ингаляционные невсасывающиеся и топические кортикостероиды разрешены по показаниям.
7. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1 без ухудшения за предыдущие 2 недели.

8. Женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование медицински приемлемых методов контрацепции во время лечения в исследовании и в течение 3 месяцев после его завершения. Все женщины детородного возраста должны иметь отрицательный анализ крови на беременность при скрининге.

   Женщины должны оставаться воздержанными или использовать методы контрацепции с частотой неудач ≤1% в год в период лечения в исследовании и в течение 2 месяцев после последней дозы глофитамаба, 3 месяцев после последней дозы тоцилизумаба (если применимо), 12 месяцев после ритуксимаба или химиотерапии, или 18 месяцев после последней дозы обинутузумаба. Женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в этот же период. Женщина считается детородного возраста, если у нее наступила менархе, она не достигла постменопаузального состояния (≥12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы), и не является постоянно бесплодной из-за операции (т.е. удаления яичников, маточных труб и/или матки) или другой причины, определенной исследователем (например, агенезия Мюллеровых протоков). Определение детородного потенциала может быть адаптировано в соответствии с местными руководствами или правилами. Примеры методов контрацепции с частотой неудач ≤1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормон-высвобождающие внутриматочные устройства и медные внутриматочные устройства. Гормональные методы контрацепции должны дополняться барьерным методом. Надежность полового воздержания должна оцениваться с учетом продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни человека. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптомотермальный методы или метод после овуляции) и прерванный половой акт не являются адекватными методами контрацепции. Если это требуется по местным руководствам или правилам, местно признанные адекватные методы контрацепции и информация о надежности воздержания будут описаны в местной форме информированного согласия. Для мужчин, не подвергшихся хирургической стерилизации (или с азооспермией по другим причинам): Исследователи обсудят сохранение спермы до начала лечения в исследовании для мужчин-участников. Участники, соглашающиеся оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов) или использовать контрацепцию, и соглашающиеся воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже: С партнершей детородного возраста, не беременной, мужчины должны оставаться воздержанными или использовать презерватив плюс дополнительный метод контрацепции, которые вместе обеспечивают частоту неудач ≤1% в год в период лечения в исследовании и в течение 2 месяцев после последней дозы глофитамаба, 3 месяцев после последней дозы тоцилизумаба (если применимо), 6 месяцев после ритуксимаба, ICE (ифосфамид, карбоплатин и этопозид) или обинутузумаба. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период. Надежность полового воздержания должна оцениваться с учетом продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни человека. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптомотермальный методы или метод после овуляции) и прерванный половой акт не являются адекватными методами контрацепции. Если это требуется по местным руководствам или правилам, местно признанные адекватные методы контрацепции и информация о надежности воздержания будут описаны в местной форме информированного согласия.

9. Пациенты с как минимум одним двумерно измеримым (≥1,5 см) узловым поражением или одним двумерно измеримым (≥1 см) экстранодальным поражением, измеренным на КТ-скане.

10. Адекватная гематологическая функция (если не обусловлена основным заболеванием, как установлено обширным поражением костного мозга или связано с гиперспленизмом вторично по отношению к поражению селезенки ДВККЛ по мнению исследователя), определяемая следующим образом:

    - АНК ≥1,0 x10⁹/л (≥1000/мкл). Участники с историей доброкачественной этнической нейтропении могут быть включены при АНК ≥0,75x10⁹/л (≥750/мкл).

    - Количество тромбоцитов ≥50x10⁹/л (≥50 000/мкл) без переливания в неделю до начала лечения в исследовании.

11. Адекватная функция почек, определяемая как расчетный клиренс креатинина ≥45 мл/мин.
12. Участники с отрицательным тестом на ВИЧ при скрининге, за следующим исключением: Лица с положительным тестом на ВИЧ при скрининге имеют право на участие при условии, что они стабильны на антиретровирусной терапии не менее 4 недель, имеют количество CD4 ≥200/мкл, имеют неопределяемую вирусную нагрузку и не имели в анамнезе оппортунистических инфекций, связанных со СПИДом, в течение последних 12 месяцев.

Критерии исключения:

• Пациент, соответствующий ЛЮБОМУ из следующих критериев, будет исключен из участия в этом исследовании:

  1. Пациенты, получавшие любой исследуемый препарат, биологическую, иммунологическую терапию в течение предыдущих 21 дней до включения.
  2. Наличие любого тяжелого или неконтролируемого системного заболевания или состояния, включая серьезные сердечные, легочные или почечные заболевания; любой тип бактериальной, вирусной, грибковой или другой инфекции, которая, по мнению исследователя, представляет значительный риск для пациента; или активный гепатит B или положительные антитела к HCV.
  3. Любые неразрешенные токсичности от предыдущей терапии, превышающие степень 2 по CTCAE версии 5 на момент начала лечения в исследовании, за исключением алопеции.

  4. Пациенты со значительным сердечно-сосудистым заболеванием или состоянием, включая любое из следующего:

     1. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН), в настоящее время требующая терапии, и пациенты с ЗСН III/IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
     2. ФВЛЖ < 50%
     3. Необходимость антиаритмической медикаментозной терапии по поводу желудочковой аритмии или пациенты с неконтролируемыми или нестабильными сердечными аритмиями
     4. Тяжелые нарушения проводимости (например, АВ-блокада второй или третьей степени)

  5. Недостаточный резерв костного мозга или функция органов, продемонстрированные любым из следующих лабораторных значений:

     1. Абсолютное количество нейтрофилов < 1 x 10⁹/л (или < 0,75 x 10⁹/л в случае этнической нейтропении из-за избыточной маргинации)
     2. Количество тромбоцитов < 50 x 10⁹/л (Пациенты, зависимые от переливаний, исключаются)

  6. Тяжелое нарушение функции печени и/или почек, продемонстрированное любым из следующего:

     a. Аланинаминотрансфераза > 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) b. Аспартатаминотрансфераза > 2,5 раза ВГН c. Общий билирубин > 1,5 раза ВГН (Общий билирубин > 3 раза ВГН у пациентов с документированным синдромом Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) d. Клиренс креатинина < 45 мл/мин (измеренный или рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта). Подтверждение клиренса креатинина требуется только при креатинине >1,5 раза ВГН

  7. Решение исследователя о том, что пациент не должен участвовать в исследовании, если пациент вряд ли будет соблюдать все процедуры и лечение по исследованию.
  8. Значительное соматическое или психическое заболевание, которое может повлиять на соблюдение протокола и способность переносить лечение, как описано в протоколе.
  9. История тяжелых аллергических или анафилактических реакций на гуманизированные или мышиные моноклональные антитела (или рекомбинантные родственные антителам белки слияния) или известная чувствительность или аллергия на мышиные продукты.
  10. Наличие любого противопоказания к: Обинутузумабу, ритуксимабу или тоцилизумабу.
  11. Предыдущее лечение глофитамабом или другими биспецифическими антителами, нацеленными как на CD20, так и на CD3.

  10. Периферическая нейропатия, оцененная как степень >1 по версии 5.0 Общих критериев терминологии для нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE) при включении.

  11. Текущее или наличие в анамнезе заболевания ЦНС, такого как инсульт, эпилепсия, церебральный васкулит, или нейродегенеративное заболевание (примечание: Участники с историей инсульта, у которых не было инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение последних 2 лет и нет остаточных неврологических дефицитов, по мнению исследователя, допускаются).

  12. Известная активная бактериальная, вирусная, грибковая, микобактериальная, паразитарная или другая инфекция (за исключением грибковых инфекций ногтевого ложа) на момент включения в исследование или любой серьезный эпизод инфекции (по оценке исследователя) в течение 2 недель до первого лечения в исследовании. 13. История другого злокачественного новообразования, которое может повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, за следующими исключениями:

Примечание:

• Участники с историей радикально леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки в любое время до включения допускаются.
• Участники с низкозлокачественным раком предстательной железы ранней стадии (оценка по Глисону 6 или ниже, стадия 1 или 2) без необходимости терапии в любое время до включения допускаются.
• Участники с любым другим злокачественным новообразованием, адекватно пролеченным с радикальной целью, и злокачественное новообразование находилось в ремиссии без лечения ≥2 лет до включения, имеют право на участие.

• Участники, получающие адъювантную эндокринную терапию по поводу неметастатического гормон-рецептор-положительного рака молочной железы в течение ≥2 лет до включения, имеют право на участие.

  14. Противопоказания к лечению ритуксимабом, обинутузумабом или тоцилизумабом.