Injection intrapéritonéale d'irinotécan liposomal en monothérapie ou en association avec le facteur de nécrose tumorale humaine mutante recombinant ou le bévacizumab pour le traitement de l'ascite maligne après échec d'un traitement standard antérieur

Critères d'inclusion :

• Âgé de ≥18 ans, sexe non restreint.
• Épanchement péritonéal malin confirmé histologiquement ou cytologiquement, provenant de tumeurs du système digestif (malignité confirmée par cytologie de l'ascite, ou métastases péritonéales diagnostiquées cliniquement sur la base d'imagerie et de symptômes).
• Volume d'épanchement péritonéal modéré à important, avec échec du traitement initial ou thérapie intrapéritonéale antérieure par agents chimiothérapeutiques conventionnels et/ou modificateurs de la réponse biologique. Un volume modéré d'ascite est défini comme : ① Profondeur de l'ascite ≥3 cm confirmée par échographie abdominale en décubitus dorsal ; ② Présence de symptômes cliniques (gêne thoracique, dyspnée, distension et inconfort abdominaux) jugés par l'investigateur liés à l'épanchement péritonéal.
• Score de performance ECOG 0-2.
• Espérance de vie prévue >3 mois.
• Fonction cardiorespiratoire essentiellement normale.

• Fonction organique adéquate, les sujets devant satisfaire aux paramètres de laboratoire suivants :

  1. Numération sanguine périphérique : GB ≥4,0×10⁹/L, plaquettes ≥80×10⁹/L, Hb ≥90 g/L.
  2. Fonction rénale : Créatinine sérique ≤2×ULN et clairance de la créatinine (calculée par la formule de Cockcroft-Gault) ≥40 ml/min.
  3. Fonction hépatique : Bilirubine totale ≤1,5×ULN ; ou bilirubine totale >ULN avec bilirubine directe ≤ULN. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤2,5×ULN (pour les patients avec métastases hépatiques, ALT ou AST ≤5×ULN est acceptable).
  4. Fonction de coagulation adéquate, définie par rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (TP) ≤1,5×ULN.
• Thyréostimuline (TSH) ≤ULN. Si la TSH est anormale, les taux sériques de triiodothyronine (T3) et de thyroxine (T4), ainsi que les manifestations cliniques, seront évalués de manière globale ; les sujets en phase non aiguë active sont éligibles à l'inclusion.
• Pour les sujets non stérilisés chirurgicalement ayant un potentiel de procréation ou les femmes en âge de procréer : Une méthode contraceptive médicalement approuvée (par ex., dispositif intra-utérin, contraceptifs oraux, ou préservatifs) doit être utilisée pendant la période de traitement de l'étude et pendant 6 mois après la fin du traitement. Pour les femmes non stérilisées chirurgicalement en âge de procréer, le test sérique ou urinaire de HCG doit être négatif dans les 7 jours précédant l'inclusion, et elles ne doivent pas allaiter. Pour les hommes dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer, des mesures contraceptives efficaces doivent être adoptées pendant l'essai et pendant 6 mois après la dernière administration du médicament de l'étude.
• Participer volontairement à l'étude avec une bonne observance, signer un formulaire de consentement éclairé écrit, et être capable de coopérer aux évaluations de suivi.

Critères d'exclusion :

• Antécédent d'hypersensibilité au facteur de nécrose tumorale (TNF), à ses dérivés, au bévacizumab ou à ses analogues, à l'irinotécan, ou à l'irinotécan liposomal.
• Diagnostic de maladies malignes autres que des tumeurs gastro-intestinales dans les 5 ans précédant la première dose (à l'exclusion du carcinome basocellulaire de la peau traité radicalement, du carcinome épidermoïde cutané, et/ou du carcinome in situ réséqué radicalement).
• Réception de tout autre traitement médicamenteux expérimental ou participation à un essai clinique interventionnel dans les 7 jours précédant la première dose ; ou réception d'un traitement anti-tumoral (y compris les médicaments à base de plantes chinoises avec indications anti-tumorales) dans les 7 jours précédant la première dose du médicament de l'étude.
• Femmes enceintes ou allaitantes ; femmes en âge de procréer ne souhaitant pas prendre de mesures contraceptives pendant la période de l'étude ; ou hommes ne souhaitant pas utiliser de mesures contraceptives efficaces pendant le traitement et pendant 1 an après.
• Altération significative de la fonction des organes majeurs.
• Patients présentant une tendance hémorragique évidente.
• Maladies cardiaques cliniquement significatives ou non contrôlées, incluant angor instable, infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose, insuffisance cardiaque congestive de classe III/IV de la New York Heart Association (NYHA), et arythmies non contrôlées (les sujets avec stimulateur cardiaque ou fibrillation auriculaire avec fréquence cardiaque bien contrôlée sont autorisés).
• Anomalies ECG cliniquement significatives ou antécédents médicaux pertinents jugés par l'investigateur ; intervalle QTcF au dépistage > 480 ms. Pour les sujets avec bloc de conduction intraventriculaire (intervalle QRS > 120 ms), l'intervalle JTc peut être utilisé à la place de l'intervalle QTc (si JTc est utilisé, il doit être ≤ 340 ms).
• Hypertension non contrôlée, définie comme pression artérielle systolique > 160 mmHg ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg malgré un traitement médical optimal ; antécédent de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
• Infection aiguë sévère non contrôlée ; fièvre actuelle (> 38°C), infection purulente ou chronique, ou plaies non cicatrisées.
• Patients avec épanchement péritonéal cloisonné confirmé radiologiquement ; infection péritonéale définitivement diagnostiquée.
• Infection active aiguë ou chronique par hépatite B ou C, avec ADN du virus de l'hépatite B (VHB) > 2000 UI/mL ou 10⁴ copies/mL ; ARN du virus de l'hépatite C (VHC) > 10³ copies/mL ; positivité simultanée pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et l'anticorps anti-VHC. Les sujets ayant reçu un traitement antiviral par analogues nucléosidiques et atteint une charge virale en dessous des seuils ci-dessus sont éligibles à l'inclusion. Antécédent connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou résultats de test VIH confirmés positifs.
• Preuve ou antécédent de tendance hémorragique évidente dans les 3 mois précédant l'inclusion (saignement > 30 mL dans les 3 mois, hématémèse, méléna, hématochézie) ; hémoptysie (> 5 mL de sang frais dans les 4 semaines) ; antécédent de troubles hémorragiques héréditaires ou acquis ou dysfonction de la coagulation. Symptômes hémorragiques cliniquement significatifs ou tendance hémorragique définie dans les 3 mois précédant l'inclusion (par ex., saignement gastro-intestinal, ulcère gastrique hémorragique).
• Antécédent de maladie thrombotique artérielle ou veineuse dans les 6 semaines précédant l'inclusion.
• Antécédent connu de transplantation d'organe allogénique ou de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.
• Réception d'une chirurgie majeure (crâniotomie, thoracotomie, ou laparotomie) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude, ou besoin anticipé de chirurgie majeure pendant la période de traitement de l'étude.
• Échec à atteindre une récupération adéquate de la toxicité et/ou des complications de la chirurgie majeure avant le début du traitement.
• Femmes enceintes ou allaitantes ; ou sujets prévoyant de concevoir ou d'accoucher pendant la période de l'étude de la visite de dépistage à la fin de la visite de suivi de sécurité (90 jours après la dernière dose pour les hommes).
• Réception de radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament de l'étude.
• Les toxicités liées à la radiothérapie chez les sujets doivent être complètement résolues, sans nécessité de corticothérapie, et une pneumonie radique doit être définitivement exclue. Pour la radiothérapie palliative pour des maladies non du système nerveux central (SNC), une période de washout de 2 semaines est autorisée.
• Maladies/troubles neurologiques ou psychiatriques non contrôlés avec mauvaise observance, entraînant une incapacité à coopérer ou à rapporter les réponses au traitement. Tumeurs cérébrales primaires non contrôlées ou métastases du système nerveux central avec hypertension intracrânienne évidente ou symptômes neuropsychiatriques.
• Autres conditions qui, selon le jugement de l'investigateur, rendent le sujet inadapté à la participation à cet essai.