Iniezione intraperitoneale di Irinotecano liposomiale come monoterapia o in combinazione con Fattore di Necrosi Tumorale umano mutante ricombinante o Bevacizumab per il trattamento dell'ascite maligna dopo fallimento della terapia standard precedente

Criteri di inclusione:

• Età ≥18 anni, sesso non vincolato.
• Versamento peritoneale maligno confermato istologicamente o citologicamente derivante da tumori del sistema digerente (malignità confermata da citologia dell'ascite, o metastasi peritoneali diagnosticate clinicamente in base a reperti di imaging e sintomi).
• Volume da moderato a grande di versamento peritoneale, con fallimento del trattamento iniziale o precedente terapia intraperitoneale con agenti chemioterapici convenzionali e/o modificatori della risposta biologica. Un volume moderato di ascite è definito come: ①Profondità dell'ascite ≥3 cm confermata da ecografia addominale in posizione supina; ②Presenza di sintomi clinici (oppressione toracica, dispnea, distensione addominale e disagio) giudicati dallo sperimentatore correlati al versamento peritoneale.
• Punteggio dello stato di performance ECOG 0-2.
• Tempo di sopravvivenza atteso >3 mesi.
• Funzione cardiopolmonare essenzialmente normale.

• Funzione d'organo adeguata, con i soggetti tenuti a soddisfare i seguenti parametri di laboratorio:

  1. Conta ematica periferica: WBC ≥4,0×10⁹/L, PLT ≥80×10⁹/L, Hb ≥90 g/L.
  2. Funzione renale: Creatinina sierica ≤2×ULN e clearance della creatinina (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault) ≥40 ml/min.
  3. Funzione epatica: Bilirubina totale ≤1,5×ULN; o bilirubina totale >ULN con bilirubina diretta ≤ULN. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5×ULN (per pazienti con metastasi epatiche, ALT o AST ≤5×ULN è accettabile).
  4. Funzione di coagulazione adeguata, definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5×ULN.
• Ormone stimolante la tiroide (TSH) ≤ULN. Se TSH è anormale, i livelli sierici di triiodotironina (T3) e tiroxina (T4), insieme alle manifestazioni cliniche, devono essere valutati in modo completo; i soggetti in fase non acuta attiva sono idonei per l'arruolamento.
• Per soggetti non sterilizzati chirurgicamente con potenziale riproduttivo o soggetti di sesso femminile con potenziale riproduttivo: Un metodo contraccettivo approvato medicalmente (es. dispositivo intrauterino, contraccettivi orali o preservativi) deve essere utilizzato durante il periodo di trattamento dello studio e per 6 mesi dopo la fine del trattamento dello studio. Per soggetti di sesso femminile non sterilizzati chirurgicamente con potenziale riproduttivo, il test sierico o urinario HCG deve essere negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento, e devono essere non in allattamento. Per soggetti di sesso maschile le cui partner sono donne con potenziale riproduttivo, misure contraccettive efficaci devono essere adottate durante la sperimentazione e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
• Partecipare volontariamente allo studio con buona compliance, firmare un modulo di consenso informato scritto, ed essere in grado di cooperare con le valutazioni di follow-up.

Criteri di esclusione:

• Storia di ipersensibilità al fattore di necrosi tumorale (TNF), ai suoi farmaci derivati, bevacizumab o suoi analoghi, irinotecan o irinotecan liposomiale.
• Diagnosi di malattie maligne diverse dai tumori gastrointestinali entro 5 anni prima della prima dose (escludendo carcinoma basocellulare della pelle trattato radicalmente, carcinoma cutaneo a cellule squamose e/o carcinoma in situ asportato radicalmente).
• Ricezione di qualsiasi altro trattamento farmacologico sperimentale o partecipazione a una sperimentazione clinica interventistica entro 7 giorni prima della prima dose; o ricezione di terapia antitumorale (inclusi medicinali a base di erbe cinesi con indicazioni antitumorali) entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Donne in gravidanza o in allattamento; donne con potenziale riproduttivo che non sono disposte a prendere misure contraccettive durante il periodo di studio; o uomini che non sono disposti a utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per 1 anno successivo.
• Compromissione significativa della funzione degli organi principali.
• Pazienti con evidente tendenza emorragica.
• Malattie cardiache clinicamente significative o non controllate, inclusa angina pectoris instabile, infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima della prima dose, insufficienza cardiaca congestizia di classe III/IV della New York Heart Association (NYHA) e aritmie non controllate (sono permessi soggetti con pacemaker o fibrillazione atriale con frequenza cardiaca ben controllata).
• Anormalità ECG clinicamente significative o storia medica rilevante come giudicato dallo sperimentatore; intervallo QTcF allo screening > 480 ms. Per soggetti con blocco della conduzione intraventricolare (intervallo QRS > 120 ms), l'intervallo JTc può essere utilizzato al posto dell'intervallo QTc (se si usa JTc, deve essere ≤ 340 ms).
• Ipertensione non controllata, definita come pressione sanguigna sistolica > 160 mmHg o pressione sanguigna diastolica > 100 mmHg nonostante il trattamento medico ottimale; una storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.
• Infezione acuta grave che non è controllata; febbre attuale (> 38°C), infezione purulenta o cronica, o ferite non guarite.
• Pazienti con versamento peritoneale localizzato confermato radiologicamente; infezione peritoneale diagnosticata definitivamente.
• Infezione attiva acuta o cronica da epatite B o C, con DNA del virus dell'epatite B (HBV) > 2000 IU/mL o 10⁴ copie/mL; RNA del virus dell'epatite C (HCV) > 10³ copie/mL; positività simultanea per antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e anticorpo anti-HCV. Soggetti che hanno ricevuto terapia antivirale con analoghi nucleosidici e raggiunto una carica virale al di sotto delle soglie sopra indicate sono idonei per l'arruolamento. Una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o risultati di test HIV positivi confermati.
• Evidenza o storia di evidente tendenza emorragica entro 3 mesi prima dell'arruolamento (sanguinamento > 30 mL entro 3 mesi, ematemesi, melena, ematochezia); emottisi (> 5 mL di sangue fresco entro 4 settimane); una storia di disturbi emorragici ereditari o acquisiti o disfunzione della coagulazione. Sintomi di sanguinamento clinicamente significativi o tendenza emorragica definita entro 3 mesi prima dell'arruolamento (es. sanguinamento gastrointestinale, ulcera gastrica emorragica).
• Una storia di malattia trombotica arteriosa o venosa entro 6 settimane prima dell'arruolamento.
• Una storia nota di trapianto di organo allogenico o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.
• Ricezione di intervento chirurgico maggiore (craniotomia, toracotomia o laparotomia) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, o necessità prevista di intervento chirurgico maggiore durante il periodo di trattamento dello studio.
• Mancato raggiungimento di un adeguato recupero dalla tossicità e/o complicanze dell'intervento chirurgico maggiore prima dell'inizio del trattamento.
• Donne in gravidanza o in allattamento; o soggetti che pianificano di concepire o partorire durante il periodo di studio dalla visita di screening al completamento della visita di follow-up di sicurezza (90 giorni dopo l'ultima dose per i soggetti di sesso maschile).
• Ricezione di radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• Le tossicità correlate alla radioterapia nei soggetti devono essere completamente risolte, senza necessità di terapia corticosteroidea, e la polmonite da radiazioni deve essere definitivamente esclusa. Per radioterapia palliativa per malattie non del sistema nervoso centrale (SNC), è permesso un periodo di washout di 2 settimane.
• Malattie/ disturbi neurologici o psichiatrici non controllati con scarsa compliance, risultanti nell'incapacità di cooperare o riportare le risposte al trattamento. Tumori cerebrali primari non controllati o metastasi del sistema nervoso centrale con evidente ipertensione endocranica o sintomi neuropsichiatrici.
• Altre condizioni che, nel giudizio dello sperimentatore, rendono il soggetto non idoneo a partecipare a questa sperimentazione.