Intraperitoneale Injektion von liposomalem Irinotecan als Monotherapie oder in Kombination mit rekombinantem mutiertem humanem Tumornekrosefaktor oder Bevacizumab zur Behandlung von malignem Aszites nach Versagen einer vorherigen Standardtherapie

Einschlusskriterien:

• Alter ≥18 Jahre, Geschlecht uneingeschränkt.
• Histologisch oder zytologisch bestätigte maligne Peritonealer­güsse, die von Tumoren des Verdauungssystems stammen (Malignität bestätigt durch Asziteszytologie oder klinisch diagnostizierte Peritonealmestasen basierend auf bildgebenden Befunden und Symptomen).
• Mäßiges bis großes Volumen an Peritonealer­guss mit Versagen der Erstbehandlung oder vorheriger intraperitonealer Therapie mit konventionellen Chemotherapeutika und/oder biologischen Response-Modifikatoren. Mäßiges Aszitesvolumen ist definiert als: ① Aszitestiefe ≥3 cm bestätigt durch Ultraschall im Liegen; ② Vorhandensein klinischer Symptome (Brustenge, Dyspnoe, abdominale Distension und Unbehagen), die vom Prüfer als mit dem Peritonealer­guss assoziiert beurteilt werden.
• ECOG-Leistungsstatus-Score 0-2.
• Erwartete Überlebenszeit >3 Monate.
• Im Wesentlichen normale kardiopulmonale Funktion.

• Ausreichende Organfunktion, wobei Probanden folgende Laborparameter erfüllen müssen:

  1. Peripheres Blutbild: Leukozyten ≥4,0×10⁹/L, Thrombozyten ≥80×10⁹/L, Hämoglobin ≥90 g/L.
  2. Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤2×ULN und Kreatinin-Clearance (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel) ≥40 ml/min.
  3. Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤1,5×ULN; oder Gesamtbilirubin >ULN mit direktem Bilirubin ≤ULN. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN (für Patienten mit Lebermetastasen sind ALT oder AST ≤5×ULN akzeptabel).
  4. Ausreichende Gerinnungsfunktion, definiert als International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤1,5×ULN.
• Thyroidea-stimulierendes Hormon (TSH) ≤ULN. Bei abnormalem TSH sollen Serum-Trijodthyronin (T3) und Thyroxin (T4) -Spiegel zusammen mit klinischen Manifestationen umfassend bewertet werden; Probanden in nicht-akuter aktiver Phase sind für die Einschreibung berechtigt.
• Für nicht-chirurgisch sterilisierte Probanden mit gebärfähigem Potenzial oder gebärfähige weibliche Probanden: Eine medizinisch zugelassene Verhütungsmethode (z.B. Intrauterinpessar, orale Kontrazeptiva oder Kondome) muss während der Studi­enbehandlung und für 6 Monate nach Ende der Studienbehandlung verwendet werden. Für nicht-chirurgisch sterilisierte gebärfähige weibliche Probanden muss der Serum- oder Urin-HCG-Test innerhalb von 7 Tagen vor Einschreibung negativ sein, und sie dürfen nicht stillen. Für männliche Probanden, deren Partnerinnen gebärfähige Frauen sind, müssen während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments wirksame Verhütungsmaßnahmen ergriffen werden.
• Freiwillige Teilnahme an der Studie mit guter Compliance, Unterzeichnung einer schriftlichen Einwilligungserklärung und Fähigkeit zur Zusammenarbeit bei Folgeuntersuchungen.

Ausschlusskriterien:

• Anamnese einer Überempfindlichkeit gegen Tumornekrosefaktor (TNF), seine Derivate, Bevacizumab oder seine Analoga, Irinotecan oder liposomales Irinotecan.
• Diagnose maligner Erkrankungen außer gastrointestinalen Tumoren innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis (ausgenommen radikal behandelte Basalzellkarzinome der Haut, kutane Plattenepithelkarzinome und/oder radikal resezierte Carcinoma in situ).
• Einnahme jeglicher anderer Prüfmedikamente oder Teilnahme an einer interventionellen klinischen Studie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis; oder Antitumortherapie (einschließlich chinesischer Kräuter mit Antitumorindikationen) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Schwangere oder stillende Frauen; gebärfähige Frauen, die während der Studie keine Verhütungsmaßnahmen ergreifen möchten; oder Männer, die während der Behandlung und für 1 Jahr danach keine wirksamen Verhütungsmaßnahmen anwenden möchten.
• Signifikante Beeinträchtigung der Hauptorganfunktion.
• Patienten mit offensichtlicher Blutungsneigung.
• Klinisch signifikante oder unkontrollierte Herzerkrankungen, einschließlich instabiler Angina pectoris, akutem Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis, New York Heart Association (NYHA) Klasse III/IV kongestiver Herzinsuffizienz und unkontrollierten Arrhythmien (Probanden mit Schrittmachern oder Vorhofflimmern mit gut kontrollierter Herzfrequenz sind erlaubt).
• Klinisch signifikante EKG-Anomalien oder relevante medizinische Anamnese nach Einschätzung des Prüfers; Screening-QTcF-Intervall >480 ms. Für Probanden mit intraventrikulärem Leitungsblock (QRS-Intervall >120 ms) kann das JTc-Intervall anstelle des QTc-Intervalls verwendet werden (falls JTc verwendet wird, muss es ≤340 ms sein).
• Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck >160 mmHg oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg trotz optimaler medizinischer Behandlung; Anamnese einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie.
• Schwere akute Infektion, die unkontrolliert ist; aktives Fieber (>38°C), eitrige oder chronische Infektion oder nicht verheilte Wunden.
• Patienten mit radiologisch bestätigtem lokuliertem Peritonealer­guss; definitiv diagnostizierte Peritonealinfektion.
• Aktive akute oder chronische Hepatitis-B- oder -C-Infektion, mit Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA >2000 IU/mL oder 10⁴ Kopien/mL; Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA >10³ Kopien/mL; gleichzeitige Positivität für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und Anti-HCV-Antikörper. Probanden, die Nukleosidanalogon-Antiviraltherapie erhalten haben und Viruslast unter den genannten Schwellenwerten erreicht haben, sind für die Einschreibung berechtigt. Bekannte Anamnese einer HIV-Infektion oder bestätigte positive HIV-Testergebnisse.
• Nachweis oder Anamnese einer offensichtlichen Blutungsneigung innerhalb von 3 Monaten vor Einschreibung (Blutung >30 mL innerhalb von 3 Monaten, Hämatemesis, Meläna, Hämatochezie); Hämoptyse (>5 mL frisches Blut innerhalb von 4 Wochen); Anamnese erblicher oder erworbener Blutungsstörungen oder Gerinnungsdysfunktion. Klinisch signifikante Blutungssymptome oder definitive Blutungsneigung innerhalb von 3 Monaten vor Einschreibung (z.B. gastrointestinale Blutung, hämorrhagisches Magengeschwür).
• Anamnese einer arteriellen oder venösen thrombotischen Erkrankung innerhalb von 6 Wochen vor Einschreibung.
• Bekannte Anamnese einer allogenen Organtransplantation oder allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation.
• Durchführung einer größeren Operation (Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder erwarteter Bedarf an größerer Operation während der Studienbehandlungsperiode.
• Unzureichende Erholung von Toxizität und/oder Komplikationen einer größeren Operation vor Behandlungsbeginn.
• Schwangere oder stillende Frauen; oder Probanden, die während der Studie vom Screening-Besuch bis zum Abschluss des Sicherheits-Follow-up-Besuchs (90 Tage nach der letzten Dosis für männliche Probanden) eine Schwangerschaft planen oder gebären möchten.
• Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Strahlentherapie-bedingte Toxizitäten bei Probanden müssen vollständig abgeklungen sein, ohne Notwendigkeit einer Kortikosteroidtherapie, und Strahlenpneumonitis muss definitiv ausgeschlossen werden. Für palliative Strahlentherapie bei nicht-zentralnervösen (ZNS) Erkrankungen ist eine Auswaschperiode von 2 Wochen erlaubt.
• Unkontrollierte neurologische oder psychiatrische Erkrankungen/Störungen mit schlechter Compliance, die zu Unfähigkeit zur Zusammenarbeit oder Berichterstattung von Behandlungsergebnissen führen. Unkontrollierte primäre Hirntumoren oder ZNS-Metastasen mit offensichtlichem intrakraniellem Hypertonus oder neuropsychiatrischen Symptomen.
• Andere Umstände, die nach Einschätzung des Prüfers den Probanden für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen.