Внутрибрюшинное введение липосомального иринотекана в качестве монотерапии или в комбинации с рекомбинантным мутантным фактором некроза опухоли человека или бевацизумабом для лечения злокачественного асцита после неудачи предыдущей стандартной терапии

Критерии включения:

• Возраст ≥18 лет, пол не ограничен.
• Гистологически или цитологически подтверждённый злокачественный перитонеальный выпот, происходящий из опухолей пищеварительной системы (злокачественность подтверждена цитологией асцитической жидкости, или перитонеальные метастазы диагностированы клинически на основании данных визуализации и симптомов).
• Умеренный или большой объём перитонеального выпота, с неэффективностью начального лечения или предыдущей внутрибрюшинной терапии обычными химиотерапевтическими препаратами и/или модификаторами биологического ответа. Умеренный объём асцита определяется как: ① Глубина асцита ≥3 см, подтверждённая ультразвуковым исследованием брюшной полости в положении лёжа; ② Наличие клинических симптомов (стеснение в груди, одышка, вздутие и дискомфорт в животе), которые, по мнению исследователя, связаны с перитонеальным выпотом.
• Оценка статуса активности по шкале ECOG 0-2.
• Ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев.
• Принципиально нормальная функция сердца и лёгких.

• Адекватная функция органов, причём участники должны соответствовать следующим лабораторным параметрам:

  1. Показатели периферической крови: Лейкоциты ≥4,0×10⁹/л, тромбоциты ≥80×10⁹/л, гемоглобин ≥90 г/л.
  2. Функция почек: Сывороточный креатинин ≤2×ВГН и скорость клубочковой фильтрации (рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта) ≥40 мл/мин.
  3. Функция печени: Общий билирубин ≤1,5×ВГН; или общий билирубин >ВГН при прямом билирубине ≤ВГН. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5×ВГН (для пациентов с метастазами в печени допустимо АЛТ или АСТ ≤5×ВГН).
  4. Адекватная функция свёртывания крови, определяемая как международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5×ВГН.
• Тиреотропный гормон (ТТГ) ≤ВГН. Если ТТГ отклоняется от нормы, следует комплексно оценить уровни сывороточного трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) вместе с клиническими проявлениями; участники в неострой активной фазе имеют право на включение.
• Для нехирургически стерилизованных участников детородного потенциала или женщин детородного потенциала: В течение периода лечения в исследовании и в течение 6 месяцев после его окончания должен использоваться одобренный с медицинской точки зрения метод контрацепции (например, внутриматочная спираль, оральные контрацептивы или презервативы). Для нехирургически стерилизованных женщин детородного потенциала тест на ХГЧ в сыворотке или моче должен быть отрицательным в течение 7 дней до включения, и они не должны кормить грудью. Для мужчин-участников, партнёрши которых являются женщинами детородного потенциала, в ходе испытания и в течение 6 месяцев после последнего введения исследуемого препарата должны применяться эффективные меры контрацепции.
• Добровольное участие в исследовании с хорошей приверженностью, подписание письменной формы информированного согласия и способность к сотрудничеству при последующих оценках.

Критерии исключения:

• Анамнез гиперчувствительности к фактору некроза опухоли (ФНО), его производным препаратам, бевацизумабу или его аналогам, иринотекану или липосомальному иринотекану.
• Диагностика злокачественных заболеваний, отличных от опухолей желудочно-кишечного тракта, в течение 5 лет до первой дозы (за исключением радикально излеченного базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи и/или радикально удалённого рака in situ).
• Получение любого другого исследуемого лекарственного лечения или участие в интервенционном клиническом испытании в течение 7 дней до первой дозы; или получение противоопухолевой терапии (включая китайские травяные препараты с противоопухолевыми показаниями) в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Беременные или кормящие женщины; женщины детородного потенциала, не желающие принимать меры контрацепции в течение периода исследования; или мужчины, не желающие использовать эффективные меры контрацепции во время лечения и в течение 1 года после него.
• Значительное нарушение функции основных органов.
• Пациенты с явной склонностью к кровотечениям.
• Клинически значимые или неконтролируемые сердечные заболевания, включая нестабильную стенокардию, острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первой дозы, застойную сердечную недостаточность III/IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и неконтролируемые аритмии (допускаются участники с кардиостимуляторами или фибрилляцией предсердий с хорошо контролируемым сердечным ритмом).
• Клинически значимые отклонения на ЭКГ или соответствующий медицинский анамнез по мнению исследователя; скрининговый интервал QTcF > 480 мс. Для участников с внутрижелудочковой блокадой проведения (интервал QRS > 120 мс) вместо интервала QTc может использоваться интервал JTc (если используется JTc, он должен быть ≤ 340 мс).
• Неконтролируемая гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст. несмотря на оптимальное медикаментозное лечение; анамнез гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии.
• Тяжёлая острая инфекция, которая не контролируется; текущая лихорадка (> 38°C), гнойная или хроническая инфекция, или незаживающие раны.
• Пациенты с рентгенологически подтверждённым осумкованным перитонеальным выпотом; определённо диагностированная перитонеальная инфекция.
• Активная острая или хроническая инфекция гепатита B или C, с ДНК вируса гепатита B (HBV) > 2000 МЕ/мл или 10⁴ копий/мл; РНК вируса гепатита C (HCV) > 10³ копий/мл; одновременная положительность на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) и антитела к HCV. Участники, получавшие терапию нуклеозидными аналогами и достигшие вирусной нагрузки ниже указанных порогов, имеют право на включение. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или подтверждённые положительные результаты теста на ВИЧ.
• Доказательства или анамнез явной склонности к кровотечениям в течение 3 месяцев до включения (кровотечение > 30 мл в течение 3 месяцев, рвота кровью, мелена, гематохезия); кровохарканье (> 5 мл свежей крови в течение 4 недель); анамнез наследственных или приобретённых нарушений свёртывания крови или дисфункции коагуляции. Клинически значимые симптомы кровотечения или определённая склонность к кровотечениям в течение 3 месяцев до включения (например, желудочно-кишечное кровотечение, кровоточащая язва желудка).
• Анамнез артериального или венозного тромботического заболевания в течение 6 недель до включения.
• Известный анамнез аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
• Проведение крупной операции (краниотомия, торакотомия или лапаротомия) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения, или ожидаемая необходимость в крупной операции в течение периода исследуемого лечения.
• Недостижение адекватного восстановления от токсичности и/или осложнений крупной операции до начала лечения.
• Беременные или кормящие женщины; или участники, планирующие зачатие или рождение ребёнка в течение периода исследования от скринингового визита до завершения визита по безопасности (90 дней после последней дозы для мужчин-участников).
• Получение лучевой терапии в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Токсические эффекты, связанные с лучевой терапией, у участников должны полностью разрешиться, без необходимости терапии кортикостероидами, и лучевой пневмонит должен быть определённо исключён. Для паллиативной лучевой терапии по поводу заболеваний, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС), допускается период вымывания в 2 недели.
• Неконтролируемые неврологические или психические заболевания/расстройства с плохой приверженностью, приводящие к неспособности сотрудничать или сообщать о реакции на лечение. Неконтролируемые первичные опухоли головного мозга или метастазы в центральную нервную систему с явной внутричерепной гипертензией или нейропсихиатрическими симптомами.
• Другие состояния, которые, по мнению исследователя, делают участника непригодным для участия в данном испытании.