Intraperitoneale injectie van liposomaal irinotecan als monotherapie of in combinatie met recombinant mutant humaan tumornecrosefactor of bevacizumab voor de behandeling van maligne ascites na falen van eerdere standaardtherapie

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥18 jaar, geslacht onbeperkt.
• Histologisch of cytologisch bevestigde maligne peritoneale effusie afkomstig van tumoren van het spijsverteringsstelsel (maligniteit bevestigd door ascitescytologie, of peritoneale metastasen klinisch gediagnosticeerd op basis van beeldvormingsbevindingen en symptomen).
• Matig tot groot volume peritoneale effusie, met falen van initiële behandeling of eerdere intraperitoneale therapie met conventionele chemotherapeutische middelen en/of biologische responsmodificatoren. Matig volume ascites wordt gedefinieerd als: ①Ascitesdiepte ≥3 cm bevestigd door supiene abdominale echografie; ②Aanwezigheid van klinische symptomen (borstdruk, dyspnoe, abdominale distensie en ongemak) beoordeeld door de onderzoeker als gerelateerd aan peritoneale effusie.
• ECOG-prestatiestatus score 0-2.
• Verwachte overlevingstijd >3 maanden.
• In essentie normale cardiopulmonale functie.

• Voldoende orgaanfunctie, waarbij proefpersonen aan de volgende laboratoriumparameters moeten voldoen:

  1. Perifeer bloedbeeld: WBC ≥4,0×10⁹/L, PLT ≥80×10⁹/L, Hb ≥90 g/L.
  2. Nierfunctie: Serumcreatinine ≤2×ULN en creatinineklaring (berekend met de Cockcroft-Gault-formule) ≥40 ml/min.
  3. Leverfunctie: Totaal bilirubine ≤1,5×ULN; of totaal bilirubine >ULN met direct bilirubine ≤ULN. Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN (voor patiënten met levermetastasen is ALT of AST ≤5×ULN acceptabel).
  4. Voldoende stollingsfunctie, gedefinieerd als internationaal genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5×ULN.
• Thyroïdstimulerend hormoon (TSH) ≤ULN. Als TSH abnormaal is, moeten serumtriiodothyronine (T3) en thyroxine (T4) niveaus, samen met klinische manifestaties, uitgebreid worden geëvalueerd; proefpersonen in niet-acute actieve fase komen in aanmerking voor inclusie.
• Voor niet-chirurgisch gesteriliseerde proefpersonen met vruchtbaarheidspotentieel of vrouwelijke proefpersonen met vruchtbaarheidspotentieel: Een medisch goedgekeurde anticonceptiemethode (bijv. spiraaltje, orale anticonceptiva of condooms) moet worden gebruikt tijdens de studebehandelingsperiode en gedurende 6 maanden na beëindiging van de studebehandeling. Voor niet-chirurgisch gesteriliseerde vrouwelijke proefpersonen met vruchtbaarheidspotentieel moet de serum- of urine-HCG-test negatief zijn binnen 7 dagen vóór inclusie, en zij mogen niet borstvoeding geven. Voor mannelijke proefpersonen wiens partners vrouwen met vruchtbaarheidspotentieel zijn, moeten effectieve anticonceptiemaatregelen worden genomen tijdens de proef en gedurende 6 maanden na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel.
• Vrijwillig deelnemen aan de studie met goede therapietrouw, een schriftelijke geïnformeerde toestemmingsverklaring ondertekenen, en in staat zijn om samen te werken met follow-upbeoordelingen.

Exclusiecriteria:

• Geschiedenis van overgevoeligheid voor tumornecrosefactor (TNF), zijn afgeleide geneesmiddelen, bevacizumab of zijn analogen, irinotecan of liposomaal irinotecan.
• Diagnose van kwaadaardige ziekten anders dan gastro-intestinale tumoren binnen 5 jaar vóór de eerste dosis (uitgezonderd radicaal behandelde basaalcelcarcinoom van de huid, cutaan plaveiselcelcarcinoom en/of radicaal verwijderd carcinoma in situ).
• Ontvangst van enige andere experimentele geneesmiddelenbehandeling of deelname aan een interventionele klinische proef binnen 7 dagen vóór de eerste dosis; of ontvangst van antitumortherapie (inclusief Chinese kruidengeneesmiddelen met antitumorindicaties) binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel.
• Zwangere of zogende vrouwen; vrouwen met vruchtbaarheidspotentieel die tijdens de studieperiode geen anticonceptiemaatregelen willen nemen; of mannen die tijdens de behandeling en gedurende 1 jaar daarna geen effectieve anticonceptiemaatregelen willen gebruiken.
• Significante beperking van de functie van de belangrijkste organen.
• Patiënten met duidelijke bloedingsneiging.
• Klinisch significante of ongecontroleerde hartziekten, waaronder instabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct binnen 6 maanden vóór de eerste dosis, New York Heart Association (NYHA) Klasse III/IV congestief hartfalen, en ongecontroleerde aritmieën (proefpersonen met pacemakers of atriumfibrilleren met goed gecontroleerde hartfrequentie zijn toegestaan).
• Klinisch significante ECG-afwijkingen of relevante medische geschiedenis zoals beoordeeld door de onderzoeker; screenings QTcF-interval > 480 ms. Voor proefpersonen met intraventriculaire geleidingsblokkade (QRS-interval > 120 ms) mag het JTc-interval worden gebruikt in plaats van het QTc-interval (als JTc wordt gebruikt, moet het ≤ 340 ms zijn).
• Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als systolische bloeddruk > 160 mmHg of diastolische bloeddruk > 100 mmHg ondanks optimale medische behandeling; een geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
• Ernstige acute infectie die ongecontroleerd is; huidige koorts (> 38°C), purulente of chronische infectie, of ongenezen wonden.
• Patiënten met radiologisch bevestigde gelokaliseerde peritoneale effusie; definitief gediagnosticeerde peritoneale infectie.
• Actieve acute of chronische hepatitis B- of C-infectie, met hepatitis B-virus (HBV) DNA > 2000 IU/mL of 10⁴ kopieën/mL; hepatitis C-virus (HCV) RNA > 10³ kopieën/mL; gelijktijdige positiviteit voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en anti-HCV-antilichaam. Proefpersonen die nucleoside-analoog antivirale therapie hebben ontvangen en virale lading onder de bovengenoemde drempels hebben bereikt, komen in aanmerking voor inclusie. Een bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) infectie of bevestigde positieve HIV-testresultaten.
• Bewijs of geschiedenis van duidelijke bloedingsneiging binnen 3 maanden vóór inclusie (bloeding > 30 mL binnen 3 maanden, hematemesis, melena, hematochezia); hemoptoë (> 5 mL vers bloed binnen 4 weken); een geschiedenis van erfelijke of verworven bloedingsstoornissen of stollingsdisfunctie. Klinisch significante bloedsymptomen of duidelijke bloedingsneiging binnen 3 maanden vóór inclusie (bijv. gastro-intestinale bloeding, hemorragische maagzweer).
• Een geschiedenis van arteriële of veneuze trombotische ziekte binnen 6 weken vóór inclusie.
• Een bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
• Ontvangst van grote chirurgie (craniotomie, thoracotomie of laparotomie) binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de studebehandeling, of verwachte behoefte aan grote chirurgie tijdens de studebehandelingsperiode.
• Niet voldoende herstel van toxiciteit en/of complicaties van grote chirurgie vóór de start van de behandeling.
• Zwangere of zogende vrouwen; of proefpersonen die van plan zijn zwanger te worden of te bevallen tijdens de studieperiode van screeningsbezoek tot voltooiing van het veiligheidsfollow-upbezoek (90 dagen na de laatste dosis voor mannelijke proefpersonen).
• Ontvangst van radiotherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel.
• Radiotherapie-gerelateerde toxiciteiten bij proefpersonen moeten volledig zijn opgelost, zonder noodzaak voor corticosteroidtherapie, en stralingspneumonitis moet definitief zijn uitgesloten. Voor palliatieve radiotherapie voor niet-centraal zenuwstelsel (CZS) ziekten is een uitwasperiode van 2 weken toegestaan.
• Ongecontroleerde neurologische of psychiatrische ziekten/aandoeningen met slechte therapietrouw, resulterend in onvermogen om samen te werken of behandelingsresponsen te rapporteren. Ongecontroleerde primaire hersentumoren of centrale zenuwstelselmetastasen met duidelijke intracraniële hypertensie of neuropsychiatrische symptomen.
• Andere omstandigheden die, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt maken voor deelname aan deze proef.