Intraperitoneal injektion af liposomal irinotekan som monoterapi eller i kombination med rekombinant mutant human tumor nekrosefaktor eller bevacizumab til behandling af malign ascites efter mislykket tidligere standardterapi

Inklusionskriterier:

• Alder ≥18 år, køn ubegrænset.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet malign peritonealeffusion afledt fra fordøjelsessystemets tumorer (malignitet bekræftet ved ascitescytologi, eller peritoneale metastaser diagnosticeret klinisk baseret på billeddannende fund og symptomer).
• Moderat til stor mængde peritonealeffusion, med fiasko af indledende behandling eller tidligere intraperitoneal terapi med konventionelle kemoterapeutiske midler og/eller biologiske responsmodulatorer. Moderat mængde ascites defineres som: ① Ascitesdybde ≥3 cm bekræftet ved supin maveultralyd; ② Tilstedeværelse af kliniske symptomer (brysttryk, åndenød, abdominal oppustethed og ubehag) vurderet af undersøgeren at være relateret til peritonealeffusion.
• ECOG performance status score 0-2.
• Forventet overlevelsesperiode >3 måneder.
• Væsentligt normal kardiopulmonal funktion.

• Tilstrækkelig organfunktion, hvor forsøgspersoner skal opfylde følgende laboratorieparametre:

  1. Perifert blodtal: Leukocytter ≥4,0×10⁹/L, trombocytter ≥80×10⁹/L, hæmoglobin ≥90 g/L.
  2. Nyrefunktion: Serumkreatinin ≤2×øvre normalgrænse (ULN) og kreatininclearance (beregnet ved Cockcroft-Gault-formlen) ≥40 ml/min.
  3. Leverfunktion: Total bilirubin ≤1,5×ULN; eller total bilirubin >ULN med direkte bilirubin ≤ULN. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN (for patienter med levermetastaser er ALT eller AST ≤5×ULN acceptabelt).
  4. Tilstrækkelig koagulationsfunktion, defineret som international normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5×ULN.
• Thyrotropin (TSH) ≤ULN. Hvis TSH er unormal, skal serumtriiodthyronin (T3) og thyroxin (T4)-niveauer sammen med kliniske manifestationer vurderes samlet; forsøgspersoner i ikke-akut aktiv fase er berettigede til inddrage.
• For ikke-kirurgisk steriliseret forsøgspersoner med fødedygtighed eller kvindelige forsøgspersoner med fødedygtighed: En medicinsk godkendt præventionsmetode (f.eks. spiral, p-piller eller kondomer) skal anvendes under studiebehandlingsperioden og i 6 måneder efter afslutningen af studiebehandlingen. For ikke-kirurgisk steriliseret kvindelige forsøgspersoner med fødedygtighed skal serum- eller urin-HCG-test være negativ inden for 7 dage før inddragelse, og de må ikke være ammende. For mandlige forsøgspersoner, hvis partnere er kvinder med fødedygtighed, skal effektive præventionsforholdsregler anvendes under forsøget og i 6 måneder efter sidste administration af studielægemidlet.
• Frivilligt deltage i studiet med god compliance, underskrive et skriftligt informeret samtykkeformular, og være i stand til at samarbejde med opfølgningsvurderinger.

Eksklusionskriterier:

• Historie med overfølsomhed over for tumornekrosefaktor (TNF), dets derivatlægemidler, bevacizumab eller dets analoger, irinotecan eller liposomalt irinotecan.
• Diagnose af maligne sygdomme andet end gastrointestinale tumorer inden for 5 år før første dosis (undtagen radikalt behandlet basalcelcarcinom i huden, kutant planocellulært carcinom og/eller radikalt resekeret carcinoma in situ).
• Modtagelse af enhver anden undersøgelseslægemiddelbehandling eller deltagelse i et interventionelt klinisk forsøg inden for 7 dage før første dosis; eller modtagelse af anti-tumorbehandling (inklusive kinesiske urtemediciner med anti-tumorindikationer) inden for 7 dage før første dosis af studielægemidlet.
• Gravide eller ammende kvinder; kvinder med fødedygtighed, der ikke er villige til at anvende præventionsforholdsregler under studieperioden; eller mænd, der ikke er villige til at anvende effektive præventionsforholdsregler under behandling og i 1 år derefter.
• Væsentlig nedsættelse af større organfunktion.
• Patienter med tydelig blødningstendens.
• Klinisk signifikant eller ukontrolleret hjertesygdom, inklusive ustabil angina pectoris, akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder før første dosis, New York Heart Association (NYHA) klasse III/IV kongestivt hjertesvigt, og ukontrollerede arytmier (forsøgspersoner med pacemaker eller atrieflimren med velkontrolleret hjertefrekvens er tilladt).
• Klinisk signifikant EKG-abnormaliteter eller relevant medicinsk historie vurderet af undersøgeren; screening QTcF-interval > 480 ms. For forsøgspersoner med intraventrikulær ledningsblok (QRS-interval > 120 ms), kan JTc-interval bruges i stedet for QTc-interval (hvis JTc bruges, skal det være ≤ 340 ms).
• Ukontrolleret hypertension, defineret som systolisk blodtryk > 160 mmHg eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg trods optimal medicinsk behandling; en historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
• Svær akut infektion, der er ukontrolleret; nuværende feber (> 38°C), purulent eller kronisk infektion, eller ikke-helede sår.
• Patienter med radiologisk bekræftet lokuleret peritonealeffusion; definitivt diagnosticeret peritonealinficering.
• Aktiv akut eller kronisk hepatitis B eller C-infektion, med hepatitis B-virus (HBV) DNA > 2000 IU/mL eller 10⁴ kopier/mL; hepatitis C-virus (HCV) RNA > 10³ kopier/mL; samtidig positivitet for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) og anti-HCV-antistof. Forsøgspersoner, der har modtaget nukleosidanalog antiviral terapi og opnået viralmængde under ovenstående tærskler, er berettigede til inddragelse. En kendt historie med human immundefektvirus (HIV)-infektion eller bekræftede positive HIV-testresultater.
• Evidens eller historie med tydelig blødningstendens inden for 3 måneder før inddragelse (blødning > 30 mL inden for 3 måneder, hematemese, melæna, hematochezi); hæmoptyse (> 5 mL frisk blod inden for 4 uger); en historie med arvelige eller erhvervede blødningsforstyrrelser eller koagulationsdysfunktion. Klinisk signifikante blødningssymptomer eller definitiv blødningstendens inden for 3 måneder før inddragelse (f.eks. gastrointestinal blødning, hæmoragisk mavesår).
• En historie med arteriel eller venøs trombose inden for 6 uger før inddragelse.
• En kendt historie med allogen organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
• Modtagelse af større kirurgi (kraniotomi, thorakotomi eller laparotomi) inden for 4 uger før første dosis af studiebehandling, eller forventet behov for større kirurgi under studiebehandlingsperioden.
• Manglende opnåelse af tilstrækkelig restitution fra toksicitet og/eller komplikationer af større kirurgi før behandlingsstart.
• Gravide eller ammende kvinder; eller forsøgspersoner, der planlægger at blive gravide eller føde under studieperioden fra screeningsbesøg til afslutning af sikkerhedsopfølgning (90 dage efter sidste dosis for mandlige forsøgspersoner).
• Modtagelse af strålebehandling inden for 4 uger før første dosis af studielægemiddel.
• Strålebehandlingsrelaterede toksiciteter hos forsøgspersoner skal være fuldt ud opløst, uden behov for kortikosteroidterapi, og strålepneumonitis skal være definitivt udelukket. For palliativ strålebehandling for ikke-centralnervesystem (CNS) sygdomme er en 2-ugers udvaskeperiode tilladt.
• Ukontrollerede neurologiske eller psykiatriske sygdomme/forstyrrelser med dårlig compliance, der resulterer i manglende evne til at samarbejde eller rapportere behandlingsresponser. Ukontrollerede primære hjernetumor eller centralnervesystem metastaser med tydelig intrakraniel hypertension eller neuropsykiatriske symptomer.
• Andre forhold, der efter undersøgerens vurdering gør forsøgspersonen uegnet til deltagelse i dette forsøg.