Injeção intraperitoneal de Irinotecano lipossomal como monoterapia ou em combinação com Fator de Necrose Tumoral humano mutante recombinante ou Bevacizumab para o tratamento de Ascite maligna após falha de terapia padrão prévia

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥18 anos, género não restrito.
• Efusão peritoneal maligna confirmada histológica ou citologicamente, derivada de tumores do sistema digestivo (malignidade confirmada por citologia do líquido ascítico, ou metástases peritoneais diagnosticadas clinicamente com base em achados de imagem e sintomas).
• Volume moderado a grande de efusão peritoneal, com falha do tratamento inicial ou terapia intraperitoneal prévia com agentes quimioterápicos convencionais e/ou modificadores da resposta biológica. Volume moderado de ascite é definido como: ①Profundidade da ascite ≥3 cm confirmada por ecografia abdominal em decúbito dorsal; ②Presença de sintomas clínicos (opressão torácica, dispneia, distensão abdominal e desconforto) considerados pelo investigador como relacionados com a efusão peritoneal.
• Estado de desempenho ECOG 0-2.
• Tempo de sobrevivência esperado >3 meses.
• Função cardiopulmonar essencialmente normal.

• Função orgânica adequada, sendo exigido que os participantes cumpram os seguintes parâmetros laboratoriais:

  1. Hemograma periférico: Leucócitos ≥4,0×10⁹/L, Plaquetas ≥80×10⁹/L, Hb ≥90 g/L.
  2. Função renal: Creatinina sérica ≤2×ULN e taxa de depuração da creatinina (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault) ≥40 ml/min.
  3. Função hepática: Bilirrubina total ≤1,5×ULN; ou bilirrubina total >ULN com bilirrubina direta ≤ULN. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN (para doentes com metástases hepáticas, ALT ou AST ≤5×ULN é aceitável).
  4. Função de coagulação adequada, definida como razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5×ULN.
• Hormona estimulante da tiroide (TSH) ≤ULN. Se a TSH for anormal, os níveis séricos de triiodotironina (T3) e tiroxina (T4), juntamente com as manifestações clínicas, devem ser avaliados de forma abrangente; participantes na fase não aguda ativa são elegíveis para inclusão.
• Para participantes não esterilizados cirurgicamente com potencial de procriação ou participantes do sexo feminino com potencial de procriação: Deve ser utilizado um método contraceptivo aprovado medicamente (por exemplo, dispositivo intrauterino, contraceptivos orais ou preservativos) durante o período de tratamento do estudo e durante 6 meses após o fim do tratamento do estudo. Para participantes do sexo feminino não esterilizadas cirurgicamente com potencial de procriação, o teste de HCG sérico ou urinário deve ser negativo nos 7 dias anteriores à inclusão, e não devem estar a amamentar. Para participantes do sexo masculino cujas parceiras são mulheres com potencial de procriação, devem ser adotadas medidas contraceptivas eficazes durante o ensaio e durante 6 meses após a última administração do fármaco do estudo.
• Participar voluntariamente no estudo com boa adesão, assinar um formulário de consentimento informado por escrito e poder cooperar com as avaliações de seguimento.

Critérios de Exclusão:

• Histórico de hipersensibilidade ao fator de necrose tumoral (TNF), seus fármacos derivados, bevacizumab ou seus análogos, irinotecano ou irinotecano lipossomal.
• Diagnóstico de doenças malignas além de tumores gastrointestinais nos 5 anos anteriores à primeira dose (excluindo carcinoma basocelular da pele tratado radicalmente, carcinoma espinocelular cutâneo e/ou carcinoma in situ ressecado radicalmente).
• Receção de qualquer outro tratamento com fármaco em investigação ou participação num ensaio clínico intervencionista nos 7 dias anteriores à primeira dose; ou receção de terapia antitumoral (incluindo medicamentos fitoterápicos com indicações antitumorais) nos 7 dias anteriores à primeira dose do fármaco do estudo.
• Mulheres grávidas ou a amamentar; mulheres com potencial de procriação que não estejam dispostas a tomar medidas contraceptivas durante o período do estudo; ou homens que não estejam dispostos a usar medidas contraceptivas eficazes durante o tratamento e durante 1 ano após.
• Comprometimento significativo da função dos principais órgãos.
• Doentes com tendência hemorrágica evidente.
• Doenças cardíacas clinicamente significativas ou não controladas, incluindo angina de peito instável, enfarte agudo do miocárdio nos 6 meses anteriores à primeira dose, insuficiência cardíaca congestiva Classe III/IV da New York Heart Association (NYHA) e arritmias não controladas (são permitidos participantes com pacemaker ou fibrilhação auricular com frequência cardíaca bem controlada).
• Anomalias do ECG clinicamente significativas ou histórico médico relevante, conforme avaliado pelo investigador; intervalo QTcF no rastreio > 480 ms. Para participantes com bloqueio de condução intraventricular (intervalo QRS > 120 ms), pode ser utilizado o intervalo JTc em vez do intervalo QTc (se for utilizado JTc, deve ser ≤ 340 ms).
• Hipertensão não controlada, definida como pressão arterial sistólica > 160 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg apesar do tratamento médico ótimo; histórico de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
• Infeção aguda grave que não esteja controlada; febre atual (> 38°C), infeção purulenta ou crónica, ou feridas não cicatrizadas.
• Doentes com efusão peritoneal loculada confirmada radiologicamente; infeção peritoneal definitivamente diagnosticada.
• Infeção ativa aguda ou crónica por hepatite B ou C, com DNA do vírus da hepatite B (HBV) > 2000 UI/mL ou 10⁴ cópias/mL; RNA do vírus da hepatite C (HCV) > 10³ cópias/mL; positividade simultânea para antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) e anticorpo anti-HCV. Participantes que tenham recebido terapia antiviral com análogos de nucleósidos e alcançado carga viral abaixo dos limiares acima são elegíveis para inclusão. Histórico conhecido de infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) ou resultados de teste VIH positivos confirmados.
• Evidência ou histórico de tendência hemorrágica evidente nos 3 meses anteriores à inclusão (sangramento > 30 mL em 3 meses, hematémese, melena, hematoquezia); hemoptise (> 5 mL de sangue fresco em 4 semanas); histórico de distúrbios hemorrágicos hereditários ou adquiridos ou disfunção de coagulação. Sintomas hemorrágicos clinicamente significativos ou tendência hemorrágica definida nos 3 meses anteriores à inclusão (por exemplo, hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica).
• Histórico de doença trombótica arterial ou venosa nas 6 semanas anteriores à inclusão.
• Histórico conhecido de transplante de órgão alogénico ou transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénicas.
• Realização de cirurgia maior (craniotomia, toracotomia ou laparotomia) nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo, ou necessidade antecipada de cirurgia maior durante o período de tratamento do estudo.
• Falha em alcançar recuperação adequada da toxicidade e/ou complicações da cirurgia maior antes do início do tratamento.
• Mulheres grávidas ou a amamentar; ou participantes que planeiem engravidar ou dar à luz durante o período do estudo, desde a visita de rastreio até à conclusão da visita de seguimento de segurança (90 dias após a última dose para participantes do sexo masculino).
• Receção de radioterapia nas 4 semanas anteriores à primeira dose do fármaco do estudo.
• Toxicidades relacionadas com radioterapia nos participantes devem ter resolvido completamente, sem necessidade de terapia com corticosteroides, e a pneumonite por radiação deve ser definitivamente excluída. Para radioterapia paliativa para doenças não do sistema nervoso central (SNC), é permitido um período de washout de 2 semanas.
• Doenças neurológicas ou psiquiátricas/perturbações não controladas com má adesão, resultando em incapacidade de cooperar ou relatar respostas ao tratamento. Tumores cerebrais primários não controlados ou metástases do sistema nervoso central com hipertensão intracraniana evidente ou sintomas neuropsiquiátricos.
• Outras condições que, na opinião do investigador, tornem o participante inadequado para participar neste ensaio.