Inyección intraperitoneal de irinotecán liposomal como monoterapia o en combinación con factor de necrosis tumoral humano recombinante mutante o bevacizumab para el tratamiento de la ascitis maligna tras el fracaso de la terapia estándar previa

Criterios de inclusión:

• Edad ≥18 años, sin restricción de género.
• Confirmación histológica o citológica de derrame peritoneal maligno derivado de tumores del sistema digestivo (malignidad confirmada por citología de ascitis, o metástasis peritoneales diagnosticadas clínicamente basándose en hallazgos de imagen y síntomas).
• Volumen moderado a grande de derrame peritoneal, con fracaso del tratamiento inicial o terapia intraperitoneal previa con agentes quimioterapéuticos convencionales y/o modificadores de la respuesta biológica. El volumen moderado de ascitis se define como: ① Profundidad de ascitis ≥3 cm confirmada por ecografía abdominal en decúbito supino; ② Presencia de síntomas clínicos (opresión torácica, disnea, distensión y malestar abdominal) que el investigador considere relacionados con el derrame peritoneal.
• Puntuación del estado funcional ECOG 0-2.
• Tiempo de supervivencia esperado >3 meses.
• Función cardiopulmonar esencialmente normal.

• Función orgánica adecuada, requiriéndose que los sujetos cumplan los siguientes parámetros de laboratorio:

  1. Recuento sanguíneo periférico: leucocitos ≥4,0×10⁹/L, plaquetas ≥80×10⁹/L, hemoglobina ≥90 g/L.
  2. Función renal: Creatinina sérica ≤2×LSN y tasa de depuración de creatinina (calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥40 ml/min.
  3. Función hepática: Bilirrubina total ≤1,5×LSN; o bilirrubina total >LSN con bilirrubina directa ≤LSN. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5×LSN (para pacientes con metástasis hepáticas, ALT o AST ≤5×LSN es aceptable).
  4. Función de coagulación adecuada, definida como razón normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (TP) ≤1,5×LSN.
• Hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤LSN. Si la TSH es anormal, se evaluarán de forma integral los niveles séricos de triyodotironina (T3) y tiroxina (T4), junto con las manifestaciones clínicas; los sujetos en fase no aguda activa son elegibles para la inclusión.
• Para sujetos no quirúrgicamente esterilizados con potencial de procreación o mujeres con potencial de procreación: Debe utilizarse un método anticonceptivo aprobado médicamente (p. ej., dispositivo intrauterino, anticonceptivos orales o preservativos) durante el período de tratamiento del estudio y durante 6 meses después de finalizar el tratamiento del estudio. Para mujeres no quirúrgicamente esterilizadas con potencial de procreación, la prueba de HCG en suero u orina debe ser negativa dentro de los 7 días previos a la inclusión, y no deben estar lactando. Para sujetos masculinos cuyas parejas sean mujeres con potencial de procreación, deben adoptarse medidas anticonceptivas efectivas durante el ensayo y durante 6 meses después de la última administración del fármaco del estudio.
• Participación voluntaria en el estudio con buena adherencia, firma de un formulario de consentimiento informado por escrito, y capacidad para cooperar con las evaluaciones de seguimiento.

Criterios de exclusión:

• Antecedentes de hipersensibilidad al factor de necrosis tumoral (TNF), sus fármacos derivados, bevacizumab o sus análogos, irinotecán o irinotecán liposomal.
• Diagnóstico de enfermedades malignas distintas de tumores gastrointestinales en los 5 años previos a la primera dosis (excluyendo carcinoma basocelular de la piel tratado radicalmente, carcinoma cutáneo de células escamosas y/o carcinoma in situ resecado radicalmente).
• Recepción de cualquier otro tratamiento farmacológico en investigación o participación en un ensayo clínico intervencionista dentro de los 7 días previos a la primera dosis; o recepción de terapia antitumoral (incluyendo medicamentos herbales chinos con indicaciones antitumorales) dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Mujeres embarazadas o lactantes; mujeres con potencial de procreación que no estén dispuestas a tomar medidas anticonceptivas durante el período del estudio; o hombres que no estén dispuestos a utilizar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento y durante 1 año después.
• Deterioro significativo de la función de órganos principales.
• Pacientes con tendencia hemorrágica evidente.
• Enfermedades cardíacas clínicamente significativas o no controladas, incluyendo angina inestable, infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses previos a la primera dosis, insuficiencia cardíaca congestiva Clase III/IV de la New York Heart Association (NYHA), y arritmias no controladas (se permiten sujetos con marcapasos o fibrilación auricular con frecuencia cardíaca bien controlada).
• Anomalías ECG clínicamente significativas o antecedentes médicos relevantes según criterio del investigador; intervalo QTcF en el cribado > 480 ms. Para sujetos con bloqueo de conducción intraventricular (intervalo QRS > 120 ms), puede utilizarse el intervalo JTc en lugar del intervalo QTc (si se utiliza JTc, debe ser ≤ 340 ms).
• Hipertensión no controlada, definida como presión arterial sistólica > 160 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg a pesar de tratamiento médico óptimo; antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Infección aguda grave no controlada; fiebre actual (> 38°C), infección purulenta o crónica, o heridas no cicatrizadas.
• Pacientes con derrame peritoneal localizado confirmado radiológicamente; infección peritoneal diagnosticada definitivamente.
• Infección activa aguda o crónica por hepatitis B o C, con ADN del virus de la hepatitis B (VHB) > 2000 UI/mL o 10⁴ copias/mL; ARN del virus de la hepatitis C (VHC) > 10³ copias/mL; positividad concurrente para antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y anticuerpo anti-VHC. Los sujetos que hayan recibido terapia antiviral con análogos de nucleósidos y logrado carga viral por debajo de los umbrales anteriores son elegibles para la inclusión. Antecedentes conocidos de infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o resultados de prueba de VIH confirmados positivos.
• Evidencia o antecedentes de tendencia hemorrágica evidente dentro de los 3 meses previos a la inclusión (sangrado > 30 mL dentro de 3 meses, hematemesis, melena, hematoquecia); hemoptisis (> 5 mL de sangre fresca dentro de 4 semanas); antecedentes de trastornos hemorrágicos hereditarios o adquiridos o disfunción de la coagulación. Síntomas hemorrágicos clínicamente significativos o tendencia hemorrágica definida dentro de los 3 meses previos a la inclusión (p. ej., hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica).
• Antecedentes de enfermedad trombótica arterial o venosa dentro de las 6 semanas previas a la inclusión.
• Antecedentes conocidos de trasplante de órgano alogénico o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
• Recepción de cirugía mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio, o necesidad anticipada de cirugía mayor durante el período de tratamiento del estudio.
• Fracaso en lograr una recuperación adecuada de la toxicidad y/o complicaciones de la cirugía mayor antes del inicio del tratamiento.
• Mujeres embarazadas o lactantes; o sujetos que planeen concebir o dar a luz durante el período del estudio desde la visita de cribado hasta la finalización de la visita de seguimiento de seguridad (90 días después de la última dosis para sujetos masculinos).
• Recepción de radioterapia dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Las toxicidades relacionadas con la radioterapia en los sujetos deben haberse resuelto completamente, sin necesidad de terapia con corticosteroides, y debe excluirse definitivamente la neumonitis por radiación. Para radioterapia paliativa para enfermedades no del sistema nervioso central (SNC), se permite un período de lavado de 2 semanas.
• Enfermedades/trastornos neurológicos o psiquiátricos no controlados con mala adherencia, resultando en incapacidad para cooperar o informar respuestas al tratamiento. Tumores cerebrales primarios no controlados o metástasis del sistema nervioso central con hipertensión intracraneal evidente o síntomas neuropsiquiátricos.
• Otras condiciones que, según el criterio del investigador, hagan que el sujeto no sea adecuado para participar en este ensayo.