Dootrzewnowe podanie liposomalnego irynotekanu w monoterapii lub w skojarzeniu z rekombinowanym mutantem ludzkiego czynnika martwicy nowotworów lub bewacyzumabem w leczeniu złośliwego wodobrzusza po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia standardowego

Kryteria włączenia:

• Wiek ≥18 lat, płeć nieograniczona.
• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony złośliwy wysięk otrzewnowy pochodzący z nowotworów układu pokarmowego (złośliwość potwierdzona cytologią płynu puchlinowego lub przerzuty do otrzewnej rozpoznane klinicznie na podstawie wyników badań obrazowych i objawów).
• Umiarkowana do dużej objętość wysięku otrzewnowego, z niepowodzeniem leczenia początkowego lub wcześniejszej terapii dootrzewnowej konwencjonalnymi lekami chemioterapeutycznymi i/lub modyfikatorami odpowiedzi biologicznej. Umiarkowana objętość płynu puchlinowego jest zdefiniowana jako: ① Głębokość płynu puchlinowego ≥3 cm potwierdzona w badaniu ultrasonograficznym jamy brzusznej w pozycji leżącej; ② Obecność objawów klinicznych (uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność, wzdęcie i dyskomfort w jamie brzusznej) ocenionych przez badacza jako związane z wysiękiem otrzewnowym.
• Stan sprawności według skali ECOG 0-2.
• Oczekiwany czas przeżycia >3 miesięcy.
• Zasadniczo prawidłowa czynność sercowo-płucna.

• Prawidłowa czynność narządów, przy czym uczestnicy muszą spełniać następujące parametry laboratoryjne:

  1. Morfologia krwi obwodowej: WBC ≥4,0×10⁹/L, PLT ≥80×10⁹/L, Hb ≥90 g/L.
  2. Czynność nerek: Stężenie kreatyniny w surowicy ≤2×górna granica normy (GGN) i klirens kreatyniny (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥40 ml/min.
  3. Czynność wątroby: Stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5×GGN; lub stężenie bilirubiny całkowitej >GGN przy stężeniu bilirubiny bezpośredniej ≤GGN. Aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) i aminotransferazy alaninowej (ALT) ≤2,5×GGN (dla pacjentów z przerzutami do wątroby dopuszczalna jest aktywność ALT lub AST ≤5×GGN).
  4. Prawidłowa czynność układu krzepnięcia, zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5×GGN.
• Stężenie tyreotropiny (TSH) ≤GGN. Jeśli stężenie TSH jest nieprawidłowe, należy kompleksowo ocenić stężenia trójjodotyroniny (T3) i tyroksyny (T4) w surowicy wraz z objawami klinicznymi; uczestnicy w nieostrej fazie aktywnej kwalifikują się do włączenia.
• Dla uczestników o potencjale rozrodczym, którzy nie zostali poddani chirurgicznej sterylizacji, lub dla uczestniczek o potencjale rozrodczym: Podczas okresu leczenia w badaniu oraz przez 6 miesięcy po jego zakończeniu musi być stosowana medycznie zatwierdzona metoda antykoncepcji (np. wkładka domaciczna, doustne środki antykoncepcyjne lub prezerwatywy). Dla uczestniczek o potencjale rozrodczym, które nie zostały poddane chirurgicznej sterylizacji, test HCG w surowicy lub moczu musi być ujemny w ciągu 7 dni przed włączeniem, oraz nie mogą one karmić piersią. Dla uczestników płci męskiej, których partnerki są kobietami o potencjale rozrodczym, podczas trwania badania oraz przez 6 miesięcy po ostatnim podaniu leku badawczego muszą być stosowane skuteczne środki antykoncepcyjne.
• Dobrowolny udział w badaniu z dobrą współpracą, podpisanie pisemnej świadomej zgody oraz możliwość współpracy w ocenach kontrolnych.

Kryteria wykluczenia:

• Wywiad nadwrażliwości na czynnik martwicy nowotworów (TNF), jego pochodne leki, bewacyzumab lub jego analogi, irynotekan lub liposomalny irynotekan.
• Rozpoznanie chorób nowotworowych innych niż nowotwory przewodu pokarmowego w ciągu 5 lat przed pierwszą dawką (z wyłączeniem radykalnie leczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub radykalnie wyciętego raka in situ).
• Przyjmowanie jakiegokolwiek innego leczenia badanego lub udział w interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką; lub otrzymanie terapii przeciwnowotworowej (w tym leków ziołowych o wskazaniach przeciwnowotworowych) w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leku badawczego.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią; kobiety o potencjale rozrodczym, które nie chcą stosować środków antykoncepcyjnych podczas trwania badania; lub mężczyźni, którzy nie chcą stosować skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia i przez 1 rok po nim.
• Znaczne upośledzenie czynności głównych narządów.
• Pacjenci z wyraźną skłonnością do krwawień.
• Klinicznie istotne lub niekontrolowane choroby serca, w tym niestabilna dławica piersiowa, ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką, zastoinowa niewydolność serca w klasie III/IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) oraz niekontrolowane zaburzenia rytmu serca (dopuszcza się uczestników z rozrusznikiem serca lub migotaniem przedsionków z dobrze kontrolowaną częstością rytmu serca).
• Klinicznie istotne nieprawidłowości w EKG lub istotny wywiad medyczny według oceny badacza; odstęp QTcF w badaniu przesiewowym > 480 ms. Dla uczestników z blokiem przewodzenia wewnątrzkomorowego (odstęp QRS > 120 ms) można zastosować odstęp JTc zamiast odstępu QTc (jeśli stosuje się JTc, musi on wynosić ≤ 340 ms).
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg pomimo optymalnego leczenia; wywiad przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
• Niekontrolowana ciężka ostra infekcja; obecna gorączka (> 38°C), infekcja ropna lub przewlekła, lub niezagojone rany.
• Pacjenci z radiologicznie potwierdzonym wysiękiem otrzewnowym przedzielonym; jednoznacznie rozpoznane zakażenie otrzewnej.
• Aktywne ostre lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, z wiremią wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) DNA > 2000 IU/mL lub 10⁴ kopii/mL; wiremią wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) RNA > 10³ kopii/mL; współistniejąca dodatnia antygenemia HBsAg i dodatnie przeciwciała anty-HCV. Uczestnicy, którzy otrzymywali terapię przeciwwirusową analogami nukleozydów i osiągnęli wiremię poniżej powyższych progów, kwalifikują się do włączenia. Znany wywiad zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub potwierdzone dodatnie wyniki testów na HIV.
• Dowody lub wywiad wyraźnej skłonności do krwawień w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem (krwawienie > 30 mL w ciągu 3 miesięcy, krwiste wymioty, smoliste stolce, krwawienie z odbytu); krwioplucie (> 5 mL świeżej krwi w ciągu 4 tygodni); wywiad dziedzicznych lub nabytych zaburzeń krzepnięcia lub dysfunkcji układu krzepnięcia. Klinicznie istotne objawy krwawienia lub wyraźna skłonność do krwawień w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem (np. krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawiący wrzód żołądka).
• Wywiad choroby zakrzepowo-zatorowej tętniczej lub żylnej w ciągu 6 tygodni przed włączeniem.
• Znany wywiad przeszczepu allogenicznego narządu lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych krwi.
• Przeprowadzenie dużej operacji chirurgicznej (kraniotomii, torakotomii lub laparotomii) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badanego, lub przewidywana konieczność dużej operacji chirurgicznej podczas okresu leczenia badanego.
• Brak osiągnięcia odpowiedniego powrotu do zdrowia po toksyczności i/lub powikłaniach dużej operacji chirurgicznej przed rozpoczęciem leczenia.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią; lub uczestnicy planujący poczęcie lub urodzenie dziecka w okresie od wizyty przesiewowej do zakończenia wizyty kontrolnej bezpieczeństwa (90 dni po ostatniej dawce dla uczestników płci męskiej).
• Przeprowadzenie radioterapii w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego.
• Działania niepożądane związane z radioterapią u uczestników muszą być całkowicie ustąpione, bez konieczności terapii kortykosteroidami, oraz zapalenie płuc popromienne musi być jednoznacznie wykluczone. Dla radioterapii paliatywnej w przypadku chorób innych niż ośrodkowy układ nerwowy (OUN) dopuszcza się 2-tygodniowy okres karencji.
• Niekontrolowane choroby neurologiczne lub psychiatryczne/zaburzenia ze słabą współpracą, prowadzące do niemożności współpracy lub zgłaszania odpowiedzi na leczenie. Niekontrolowane pierwotne guzy mózgu lub przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego z wyraźnym nadciśnieniem wewnątrzczaszkowym lub objawami neuropsychiatrycznymi.
• Inne stany, które według oceny badacza sprawiają, że uczestnik nie nadaje się do udziału w tym badaniu.