Intraperitoneální aplikace lipozomálního irinotekanu jako monoterapie nebo v kombinaci s rekombinantním mutantním lidským faktorem nekrózy nádorů nebo bevacizumabem k léčbě maligního ascitu po selhání předchozí standardní terapie

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥18 let, pohlaví neomezeno.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený maligní peritoneální výpotek pocházející z nádorů trávicího systému (malignita potvrzena cytologií ascitu, nebo peritoneální metastázy diagnostikovány klinicky na základě zobrazovacích nálezů a příznaků).
• Středně velký až velký objem peritoneálního výpotku, s neúspěchem počáteční léčby nebo předchozí intraperitoneální terapie konvenčními chemoterapeutiky a/nebo modifikátory biologické odpovědi. Střední objem ascitu je definován jako: ① Hloubka ascitu ≥3 cm potvrzená ultrazvukem břicha vleže; ② Přítomnost klinických příznaků (tíseň na hrudi, dušnost, nadýmání a diskomfort v břiše), které podle posouzení vyšetřujícího souvisejí s peritoneálním výpotkem.
• ECOG skóre výkonnostního stavu 0–2.
• Očekávaná doba přežití >3 měsíce.
• V podstatě normální kardiopulmonální funkce.

• Dostatečná funkce orgánů, přičemž subjekty musí splňovat následující laboratorní parametry:

  1. Počet periferní krve: WBC ≥4,0×10⁹/l, PLT ≥80×10⁹/l, Hb ≥90 g/l.
  2. Funkce ledvin: Sérový kreatinin ≤2×ULN a clearance kreatininu (vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥40 ml/min.
  3. Funkce jater: Celkový bilirubin ≤1,5×ULN; nebo celkový bilirubin >ULN s přímým bilirubinem ≤ULN. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5×ULN (u pacientů s jaterními metastázami je přípustné ALT nebo AST ≤5×ULN).
  4. Dostatečná koagulační funkce, definovaná jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5×ULN.
• Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) ≤ULN. Pokud je TSH abnormální, hladiny sérového trijodtyroninu (T3) a tyroxinu (T4) spolu s klinickými projevy musí být komplexně vyhodnoceny; subjekty v neakutní aktivní fázi jsou způsobilé pro zařazení.
• Pro nechirurgicky sterilizované subjekty s reprodukčním potenciálem nebo ženské subjekty s reprodukčním potenciálem: Během období léčby ve studii a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby ve studii musí být používána lékařsky schválená antikoncepční metoda (např. nitroděložní tělísko, orální antikoncepce nebo kondomy). Pro nechirurgicky sterilizované ženské subjekty s reprodukčním potenciálem musí být test na sérový nebo močový HCG negativní do 7 dnů před zařazením a nesmí kojit. Pro mužské subjekty, jejichž partneři jsou ženy s reprodukčním potenciálem, musí být během studie a po dobu 6 měsíců po posledním podání studijního léku přijata účinná antikoncepční opatření.
• Dobrovolná účast ve studii s dobrou spoluprácí, podepsání písemného informovaného souhlasu a schopnost spolupracovat s následnými hodnoceními.

Kritéria pro vyloučení:

• Anamnéza přecitlivělosti na tumor nekrotizující faktor (TNF), jeho deriváty, bevacizumab nebo jeho analogy, irinotekan nebo lipozomální irinotekan.
• Diagnóza maligních onemocnění jiných než gastrointestinální nádory v průběhu 5 let před první dávkou (s výjimkou radikálně léčeného bazocelulárního karcinomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže a/nebo radikálně resekovaného karcinomu in situ).
• Příjem jakékoli jiné experimentální léčby nebo účast v intervenční klinické studii do 7 dnů před první dávkou; nebo příjem protinádorové léčby (včetně čínských bylinných přípravků s protinádorovými indikacemi) do 7 dnů před první dávkou studijního léku.
• Těhotné nebo kojící ženy; ženy s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat antikoncepční opatření během studie; nebo muži, kteří nejsou ochotni používat účinná antikoncepční opatření během léčby a po dobu 1 roku poté.
• Významné poškození funkce hlavních orgánů.
• Pacienti se zjevnou krvácivou tendencí.
• Klinicky významná nebo nekontrolovaná srdeční onemocnění, včetně nestabilní anginy pectoris, akutního infarktu myokardu do 6 měsíců před první dávkou, kongestivního srdečního selhání Newyorské srdeční asociace (NYHA) třídy III/IV a nekontrolovaných arytmií (subjekty s kardiostimulátorem nebo fibrilací síní s dobře kontrolovanou srdeční frekvencí jsou povoleny).
• Klinicky významné abnormality EKG nebo relevantní anamnéza podle posouzení vyšetřujícího; screeningový interval QTcF > 480 ms. Pro subjekty s intraventrikulárním blokem vedení (interval QRS > 120 ms) lze místo intervalu QTc použít interval JTc (pokud se použije JTc, musí být ≤ 340 ms).
• Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako systolický krevní tlak > 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg navzdory optimální léčbě; anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
• Těžká akutní infekce, která je nekontrolovaná; současná horečka (> 38 °C), hnisavá nebo chronická infekce, nebo nezhojené rány.
• Pacienti s radiologicky potvrzeným lokalizovaným peritoneálním výpotkem; definitivně diagnostikovaná peritoneální infekce.
• Aktivní akutní nebo chronická infekce hepatitidou B nebo C, s virovou DNA hepatitidy B (HBV) > 2000 IU/ml nebo 10⁴ kopií/ml; virová RNA hepatitidy C (HCV) > 10³ kopií/ml; současná pozitivita na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a protilátky proti HCV. Subjekty, které podstoupily léčbu nukleosidovými analogy a dosáhly virové nálože pod výše uvedené prahové hodnoty, jsou způsobilé pro zařazení. Známá anamnéza infekce lidským virem imunodeficience (HIV) nebo potvrzené pozitivní výsledky testu na HIV.
• Důkaz nebo anamnéza zjevné krvácivé tendence do 3 měsíců před zařazením (krvácení > 30 ml do 3 měsíců, hematemeza, meléna, hematochézie); hemoptýza (> 5 ml čerstvé krve do 4 týdnů); anamnéza dědičných nebo získaných krvácivých poruch nebo koagulační dysfunkce. Klinicky významné krvácivé příznaky nebo definitivní krvácivá tendence do 3 měsíců před zařazením (např. gastrointestinální krvácení, hemoragický žaludeční vřed).
• Anamnéza arteriálního nebo venózního trombotického onemocnění do 6 týdnů před zařazením.
• Známá anamnéza alogenní transplantace orgánu nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
• Podstoupení velkého chirurgického výkonu (kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie) do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby, nebo předpokládaná potřeba velkého chirurgického výkonu během období studijní léčby.
• Nedosažení dostatečného zotavení z toxicity a/nebo komplikací velkého chirurgického výkonu před zahájením léčby.
• Těhotné nebo kojící ženy; nebo subjekty, které plánují otěhotnět nebo porodit během studie od screeningové návštěvy do dokončení bezpečnostní následné návštěvy (90 dnů po poslední dávce pro mužské subjekty).
• Podstoupení radioterapie do 4 týdnů před první dávkou studijního léku.
• Toxicity související s radioterapií u subjektů musí být plně vymizelé, bez nutnosti kortikosteroidní terapie, a radiační pneumonitida musí být definitivně vyloučena. Pro paliativní radioterapii pro onemocnění mimo centrální nervový systém (CNS) je povoleno 2týdenní období vyplavení.
• Nekontrolovaná neurologická nebo psychiatrická onemocnění/poruchy se špatnou spoluprací, vedoucí k neschopnosti kooperovat nebo hlásit léčebné odpovědi. Nekontrolované primární mozkové nádory nebo metastázy centrálního nervového systému se zjevným intrakraniálním hypertenzním syndromem nebo neuropsychiatrickými příznaky.
• Jiné stavy, které podle posouzení vyšetřujícího činí subjekt nevhodným pro účast v této studii.