Vaccin YMN-136 pour les patients atteints de métastases hépatiques du cancer colorectal en progression après un traitement de troisième ligne

Critères d'inclusion :

1. Signer volontairement le formulaire de consentement éclairé, être capable de comprendre et d'accepter de suivre les procédures de recherche et les visites prescrites ;
2. Âgés de 18 à 75 ans, hommes et femmes éligibles ;
3. Adénocarcinome colorectal avancé non résécable confirmé histologiquement ;

4. Patients atteints de métastases hépatiques d'un cancer colorectal ayant échoué à un traitement de troisième ligne, définis comme ceux ayant présenté une progression de la maladie (selon les critères RECIST 1.1) ou ayant interrompu le traitement en raison d'une intolérance à la toxicité après avoir terminé au moins trois schémas thérapeutiques différents dans la séquence standard pendant le traitement systémique du cancer colorectal. Le parcours thérapeutique spécifique comprend généralement :

   • Traitement de première ligne : Chimiothérapie associée à des médicaments ciblés (tels que FOLFOX/FOLFIRI combiné avec l'anti-EGFR cétuximab ou l'anti-VEGF bévacizumab).
   • Traitement de deuxième ligne : Passer à un schéma chimiothérapique différent (par exemple, FOLFIRI en deuxième ligne si FOLFOX a été utilisé en première ligne) et remplacer le médicament ciblé (par exemple, alterner entre les médicaments anti-EGFR et anti-VEGF).
   • Traitement de troisième ligne : Les médicaments standard de troisième ligne comprennent le régorafénib, le TAS-102 ou la furadixone, ou de nouveaux médicaments participant à des essais cliniques.
5. Score d'état physique de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) : 0 ou 1 ;
6. Survie attendue ≥ 12 semaines ;

7. Pendant la période de dépistage, les niveaux de fonction organique doivent répondre aux exigences suivantes :

   • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L ;
   • Numération plaquettaire (PLT) ≥ 100 × 10^9/L ;
   • Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L ;
   • Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN ;
   • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × ULN, et ≤ 5 × ULN pour les patients avec métastases hépatiques ;
   • Créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 × ULN, ou clairance de la créatinine (formule de Cockcroft-Gault) ≥ 45 mL/min ;
   • Rapport international normalisé (INR), temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × ULN ;
   • Intervalle QTc calculé selon les critères de Fridericia, ≤ 450 ms pour les hommes et ≤ 470 ms pour les femmes ; • Analyse d'urine/dosage des protéines urinaires sur 24 heures : test qualitatif des protéines urinaires ≤ 1+ (si le test qualitatif des protéines urinaires ≥ 2+, alors une protéinurie des 24 heures < 1 g est acceptable pour l'inclusion) ;
   • Fonction cardiaque : fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 %.
8. Les patients qualifiés (hommes ou femmes) ayant une capacité de reproduction doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive physique approuvée médicalement (telle qu'un dispositif intra-utérin, un préservatif, une ligature des trompes ou une vasectomie, etc.) pendant la période d'essai et dans les 6 mois suivant la dernière dose ; les patientes en âge de procréer doivent avoir des résultats négatifs au test sérique ou urinaire de HCG pendant la période de dépistage.

Critères d'exclusion :

1. Patients présentant des métastases péritonéales étendues ou une occlusion intestinale ; patients présentant un épanchement pleural, péricardique ou une ascite incontrôlable nécessitant un drainage répété ;
2. Patients connus pour être allergiques aux composants du médicament à l'étude (tels que les nanoparticules lipidiques, les vecteurs d'ARN) ou à des médicaments similaires ;
3. Patients ayant précédemment reçu une thérapie vaccinale ;
4. Patients ayant reçu une chimiothérapie, une thérapie ciblée ou une immunothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose ;
5. Pendant les phases d'escalade de dose et d'expansion de dose : Patients ayant reçu un traitement anti-tumoral, tel que chimiothérapie, radiothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie, biothérapie, ou traitement avec des médicaments d'autres essais cliniques, dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (la plus courte des deux, mais au moins 14 jours) avant la première dose ; Patients ayant pris de la médecine traditionnelle chinoise ou des médicaments et préparations simples chinois traditionnels avec des indications anti-tumorales dans les 14 jours précédant la première dose ;
6. Patients devant utiliser des médicaments immunosuppresseurs pendant la période d'étude dans les 4 semaines précédant la première dose, à l'exception des sprays nasaux, inhalateurs ou prednisone systémique ≤ 10 mg/jour et traitements équivalents aux corticostéroïdes ;
7. Patients ayant des antécédents de transplantation d'organe, de transplantation de moelle osseuse ou de transplantation de cellules souches hématopoïétiques ;
8. Patients ayant reçu des vaccins vivants atténués dans les 28 jours précédant la première dose ;
9. Pendant les phases d'escalade de dose et d'expansion de dose : Patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou nécessitant un traitement continu (y compris les corticostéroïdes et les médicaments antiépileptiques) (les patients précédemment traités ayant eu des symptômes cliniques stables pendant au moins 4 semaines avant l'inclusion, ayant exclu des preuves de nouvelles métastases ou d'expansion, et ayant interrompu le traitement stéroïdien peuvent être inclus ; les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques et ne nécessitant pas de traitement peuvent être inclus) ;
10. Pendant les phases d'escalade de dose et d'expansion de dose : Patients ne s'étant pas rétablis au niveau de base ou au grade 0-1 (à l'exclusion de l'alopécie et de la pigmentation) tel que défini par le NCI CTCAE v5.0 après un traitement anti-tumoral antérieur. Les patients présentant une toxicité irréversible raisonnablement attendue qui ne sera pas aggravée par le médicament à l'étude peuvent être inclus après confirmation par l'investigateur ;
11. Patients ayant des antécédents de maladies auto-immunes, telles que le lupus érythémateux disséminé, le psoriasis nécessitant un traitement systémique, la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires de l'intestin, etc. Le diabète de type 1, l'hypothyroïdie pouvant être contrôlée uniquement par un traitement de substitution et les maladies de la peau ne nécessitant pas de traitement systémique (telles que le vitiligo et le psoriasis) peuvent être inclus dans l'essai ;
12. Antécédents de réactions d'hypersensibilité immédiate, d'eczéma ou d'asthme ne pouvant être contrôlés par des corticostéroïdes topiques ;
13. Antécédents d'autres tumeurs malignes, à l'exception des tumeurs curables qui ont été guéries, telles que le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ du col de l'utérus, et le carcinome in situ du sein.
14. Maladies concomitantes incontrôlables simultanées, comprenant mais sans s'y limiter : fièvre inexpliquée > 38,5 °C (les sujets présentant une fièvre liée à la tumeur à déterminer par l'investigateur pour l'inclusion dans l'étude), insuffisance cardiaque congestive symptomatique avec classe fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) ≥ 2, fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, hypertension mal contrôlée (tension artérielle systolique > 160 mmHg et/ou tension artérielle diastolique > 100 mmHg après traitement, et cliniquement significative selon l'évaluation de l'investigateur), angine instable ou infarctus aigu du myocarde dans les 3 mois précédant la première dose, arythmie mal contrôlée ; patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique, d'asthme, de maladie pulmonaire interstitielle et de fonction pulmonaire diminuée ;
15. patients présentant une infection active nécessitant actuellement un traitement anti-infectieux systémique ; patients atteints de tuberculose active ;
16. personnes connues séropositives pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), personnes présentant une infection active par le tréponème de la syphilis ; personnes positives pour l'HBsAg et/ou l'anti-HBc et avec ADN du VHB > 500 UI/L ; personnes positives pour l'ARN du VHC ;
17. patients avec une survie attendue < 3 mois (basée sur l'évaluation clinique ou une fonction hépatique Child-Pugh C).