YMN-136-Impfstoff für Patienten mit Lebermetastasen von kolorektalem Karzinom nach Progress unter Drittlinientherapie

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige Unterzeichnung der Einverständniserklärung, Verständnis und Zustimmung zur Einhaltung der vorgeschriebenen Forschungsverfahren und Besuche;
2. Alter 18-75 Jahre, sowohl männliche als auch weibliche Personen sind berechtigt;
3. Histologisch bestätigtes, nicht resektables fortgeschrittenes kolorektales Adenokarzinom;

4. Patienten mit Lebermetastasen bei kolorektalem Karzinom, bei denen die dritte Therapielinie versagt hat, definiert als solche, die einen Krankheitsprogress (basierend auf RECIST-1.1-Kriterien) erlebt haben oder die Behandlung aufgrund von Unverträglichkeit der Toxizität nach Abschluss von mindestens drei verschiedenen Behandlungsschemata in der Standardsequenz während der systemischen Behandlung für kolorektales Karzinom abgebrochen haben. Der spezifische Behandlungsweg umfasst in der Regel:

   • Erstlinientherapie: Chemotherapie kombiniert mit zielgerichteten Medikamenten (wie FOLFOX/FOLFIRI kombiniert mit anti-EGFR Cetuximab oder anti-VEGF Bevacizumab).
   • Zweitlinientherapie: Wechsel zu einem anderen Chemotherapieschema (z.B. FOLFIRI für die Zweitlinientherapie, wenn FOLFOX für die Erstlinientherapie verwendet wurde) und Austausch des zielgerichteten Medikaments (z.B. Wechsel zwischen anti-EGFR und anti-VEGF Medikamenten).
   • Drittlinientherapie: Standard-Drittlinienmedikamente umfassen Regorafenib, TAS-102 oder Furadixon oder neuartige Medikamente, die an klinischen Studien teilnehmen.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) körperlicher Status-Score: 0 oder 1;
6. Erwartete Überlebenszeit ≥12 Wochen;

7. Während des Screening-Zeitraums müssen die Organfunktionswerte folgende Anforderungen erfüllen:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10^9/L;
   • Thrombozytenzahl (PLT) ≥100×10^9/L;
   • Hämoglobin (Hb) ≥90 g/L;
   • Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN;
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN und ≤5×ULN für Patienten mit Lebermetastasen;
   • Serumkreatinin (Cr) ≤1,5×ULN oder Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) ≥45 ml/min;
   • International Normalized Ratio (INR), Prothrombinzeit (PT) ≤1,5×ULN;
   • Nach Fridericia-Kriterien berechnetes QTc-Intervall, ≤450 ms für Männer und ≤470 ms für Frauen; • Urinuntersuchung/24-Stunden-Urinproteinquantifizierung: Urinproteinqualitätstest ≤1+ (wenn Urinproteinqualitätstest ≥2+, dann ist 24-Stunden-Urinprotein <1 g für die Aufnahme akzeptabel);
   • Herzfunktion: linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥50%.
8. Qualifizierte Patienten (männlich oder weiblich) mit Fortpflanzungsfähigkeit müssen während der Studienphase und innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis einer medizinisch anerkannten physischen Verhütungsmethode (wie Intrauterinpessar, Kondom, Tuben- oder Vasenligatur usw.) zustimmen; weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen während des Screening-Zeitraums negative Serum- oder Urin-HCG-Testergebnisse aufweisen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit ausgedehnter Peritonealmetastasierung oder Darmverschluss; Patienten mit unkontrollierbarem Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, die wiederholte Drainagen erfordern;
2. Patienten, die bekanntermaßen allergisch auf die Bestandteile des Prüfpräparats (wie Lipidnanopartikel, RNA-Vektoren) oder ähnliche Medikamente reagieren;
3. Patienten, die zuvor eine Impfstofftherapie erhalten haben;
4. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis Chemotherapie, zielgerichtete Therapie oder Immuntherapie erhalten haben;
5. Während der Dosis-Eskalations- und Dosis-Expansionsphasen: Patienten, die innerhalb von 4 Wochen oder 5 Medikamentenhalbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist, aber mindestens 14 Tage) vor der ersten Dosis eine Antitumortherapie wie Chemotherapie, Strahlentherapie, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie, Biotherapie oder Behandlung mit Medikamenten aus anderen klinischen Studien erhalten haben; Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis traditionelle chinesische Medizin oder chinesische Patentmedikamente und einfache Präparate mit Antitumormarktzulassung eingenommen haben;
6. Patienten, bei denen erwartet wird, dass sie während der Studienphase innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis immunsuppressive Medikamente verwenden, mit Ausnahme von Kortikosteroid-Nasensprays, Inhalatoren oder systemischem Prednison ≤10 mg/Tag und gleichwertigen Behandlungen;
7. Patienten mit einer Vorgeschichte von Organtransplantation, Knochenmarktransplantation oder hämatopoetischer Stammzelltransplantation;
8. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten haben;
9. Während der Dosis-Eskalations- und Dosis-Expansionsphasen: Patienten mit symptomatischen, unbehandelten oder kontinuierlicher Behandlung (einschließlich Kortikosteroiden und Antiepileptika) bedürftigen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) (zuvor behandelte Patienten, die mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme stabile klinische Symptome hatten, bei denen Beweise für neue oder sich ausdehnende Metastasen ausgeschlossen wurden und die die Steroidbehandlung abgesetzt haben, können aufgenommen werden; Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen und ohne Behandlungsbedarf können aufgenommen werden);
10. Während der Dosis-Eskalations- und Dosis-Expansionsphasen: Patienten, die sich nach vorheriger Antitumortherapie nicht auf den Ausgangswert oder Grad 0-1 (ausgenommen Alopezie und Pigmentierung) gemäß NCI CTCAE v5.0 erholt haben. Patienten mit vernünftigerweise erwarteter irreversibler Toxizität, die durch das Studienmedikament nicht verschlimmert wird, können nach Bestätigung durch den Prüfarzt aufgenommen werden;
11. Patienten mit einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes, systemisch behandlungsbedürftiger Psoriasis, rheumatoider Arthritis, entzündlicher Darmerkrankung usw. Typ-1-Diabetes, Hypothyreose, die nur durch Ersatztherapie kontrolliert werden kann, und Hauterkrankungen, die keine systemische Behandlung erfordern (wie Vitiligo und Psoriasis), können in die Studie aufgenommen werden;
12. Vorgeschichte von unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktionen, Ekzemen oder Asthma, die nicht durch topische Kortikosteroide kontrolliert werden können;
13. Vorgeschichte anderer maligner Tumoren, mit Ausnahme von heilbaren Tumoren, die geheilt wurden, wie basales oder plattenepitheliales Hautkarzinom, oberflächliches Blasenkarzinom oder Zervixkarzinom in situ und Brustkarzinom in situ.
14. Gleichzeitige unkontrollierbare Begleiterkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: unerklärtes Fieber >38,5 °C (Probanden mit tumorassoziiertem Fieber werden vom Prüfarzt für die Aufnahme in die Studie bestimmt), symptomatische kongestive Herzinsuffizienz mit New York Heart Association (NYHA) Funktionsklasse ≥2, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 %, schlecht kontrollierter Hypertonie (systolischer Blutdruck >160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg nach Behandlung und klinisch signifikant nach Einschätzung des Prüfarztes), instabile Angina oder akuter Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis, schlecht kontrollierte Arrhythmie; Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Asthma, interstitieller Lungenerkrankung und verminderter Lungenfunktion;
15. Patienten mit aktiver Infektion, die derzeit eine systemische antiinfektiöse Behandlung erfordern; Patienten mit aktiver Tuberkulose;
16. Bekannte HIV-positive Personen, Personen mit aktiver Syphilis-Spirochäten-Infektion; Personen, die HBsAg- und/oder HBcAb-positiv sind und HBV-DNA >500 IE/L aufweisen; Personen, die HCV-RNA-positiv sind;
17. Patienten mit einer erwarteten Überlebenszeit <3 Monate (basierend auf klinischer Bewertung oder Child-Pugh-C-Leberfunktion).