Szczepionka YMN-136 dla pacjentów z przerzutami raka jelita grubego do wątroby, u których nastąpił postęp choroby po leczeniu trzeciej linii

Kryteria włączenia:

1. Dobrowolne podpisanie formularza świadomej zgody, możliwość zrozumienia i zgody na przestrzeganie przepisanych procedur badawczych i wizyt;
2. Wiek 18-75 lat, zarówno mężczyźni, jak i kobiety są uprawnieni;
3. Histologicznie potwierdzony nieoperacyjny zaawansowany gruczolakorak jelita grubego;

4. Pacjenci z przerzutami raka jelita grubego do wątroby, u których leczenie trzeciej linii zawiodło, zdefiniowani jako ci, u których wystąpiła progresja choroby (zgodnie z kryteriami RECIST 1.1) lub którzy przerwali leczenie z powodu nietolerancji toksyczności po ukończeniu co najmniej trzech różnych schematów leczenia w standardowej kolejności podczas leczenia systemowego raka jelita grubego. Specyficzna ścieżka leczenia zazwyczaj obejmuje:

   • Leczenie pierwszej linii: Chemioterapia w połączeniu z lekami celowanymi (takimi jak FOLFOX/FOLFIRI w połączeniu z anty-EGFR cetuksymabem lub anty-VEGF bewacyzumabem).
   • Leczenie drugiej linii: Przejście na inny schemat chemioterapii (np. FOLFIRI w leczeniu drugiej linii, jeśli FOLFOX był stosowany w pierwszej linii) i zastąpienie leku celowanego (np. naprzemienne stosowanie leków anty-EGFR i anty-VEGF).
   • Leczenie trzeciej linii: Standardowe leki trzeciej linii obejmują Regorafenib, TAS-102 lub Furadixon, lub nowe leki uczestniczące w badaniach klinicznych.
5. Wskaźnik stanu fizycznego Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 lub 1;
6. Oczekiwane przeżycie ≥12 tygodni;

7. W okresie badań przesiewowych, poziomy funkcji narządów muszą spełniać następujące wymagania:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10^9/L;
   • Liczba płytek krwi (PLT) ≥100×10^9/L;
   • Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L;
   • Całkowita bilirubina (TBIL) ≤1,5×ULN;
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5×ULN, oraz ≤5×ULN dla pacjentów z przerzutami do wątroby;
   • Stężenie kreatyniny w surowicy (Cr) ≤1,5×ULN, lub klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) ≥45 ml/min;
   • Zmierzony międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), czas protrombinowy (PT) ≤1,5×ULN;
   • Odstęp QTc obliczony według kryteriów Fridericii, ≤450 ms dla mężczyzn i ≤470 ms dla kobiet; • Badanie moczu/ilościowe oznaczenie białka w moczu z 24 godzin: jakościowy test białka w moczu ≤1+ (jeśli jakościowy test białka w moczu ≥2+, to 24-godzinne białko w moczu <1 g jest akceptowalne do włączenia);
   • Funkcja serca: frakcja wyrzutowa lewej komory ≥50%
8. Kwalifikujący się pacjenci (mężczyźni lub kobiety) w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie zatwierdzonej fizycznej metody antykoncepcji (takiej jak wkładka wewnątrzmaciczna, prezerwatywa, podwiązanie jajowodów lub nasieniowodów itp.) w okresie badania i w ciągu 6 miesięcy po ostatniej dawce; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemne wyniki testu HCG w surowicy lub moczu w okresie badań przesiewowych.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z rozległymi przerzutami do otrzewnej lub niedrożnością jelit; pacjenci z niekontrolowanym wysiękiem opłucnowym, osierdziowym lub wodobrzuszem wymagającym powtarzanego drenażu;
2. Pacjenci z udokumentowaną alergią na składniki badanego leku (takie jak nanocząstki lipidowe, nośniki RNA) lub podobne leki;
3. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali terapię szczepionkową;
4. Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię, terapię celowaną lub immunoterapię w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;
5. W fazach eskalacji dawki i rozszerzenia dawki: Pacjenci, którzy otrzymali leczenie przeciwnowotworowe, takie jak chemioterapia, radioterapia, terapia celowana, immunoterapia, bioterapia lub leczenie lekami z innych badań klinicznych, w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest krótszy, ale co najmniej 14 dni) przed pierwszą dawką; Pacjenci, którzy przyjmowali tradycyjną medycynę chińską lub chińskie leki patentowe i proste preparaty o wskazaniach przeciwnowotworowych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką;
6. Pacjenci, u których przewiduje się stosowanie leków immunosupresyjnych w okresie badania w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, z wyjątkiem kortykosteroidowych aerozoli do nosa, inhalatorów lub ogólnoustrojowego prednizonu ≤10 mg/dzień i równoważnych leczenia;
7. Pacjenci z historią przeszczepu narządu, przeszczepu szpiku kostnego lub przeszczepu komórek macierzystych krwi;
8. Pacjenci, którzy otrzymali atenuowane szczepionki żywe w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką;
9. W fazach eskalacji dawki i rozszerzenia dawki: Pacjenci z objawowymi, nieleczonymi lub wymagającymi ciągłego leczenia (w tym kortykosteroidami i lekami przeciwpadaczkowymi) przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (wcześniej leczeni pacjenci, którzy mieli stabilne objawy kliniczne przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem, u których wykluczono dowody nowych lub rozszerzających się przerzutów i którzy przerwali leczenie steroidami, mogą zostać włączeni; pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu i bez potrzeby leczenia mogą zostać włączeni);
10. W fazach eskalacji dawki i rozszerzenia dawki: Pacjenci, którzy nie powrócili do stanu wyjściowego lub stopnia 0-1 (z wyłączeniem łysienia i przebarwień) zgodnie z definicją NCI CTCAE v5.0 po poprzednim leczeniu przeciwnowotworowym. Pacjenci z rozsądnie oczekiwaną nieodwracalną toksycznością, która nie ulegnie pogorszeniu pod wpływem badanego leku, mogą zostać włączeni po potwierdzeniu przez badacza;
11. Pacjenci z historią chorób autoimmunologicznych, takich jak toczeń rumieniowaty układowy, łuszczyca wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalna choroba jelit itp. Cukrzyca typu 1, niedoczynność tarczycy, którą można kontrolować tylko za pomocą terapii zastępczej, oraz choroby skóry, które nie wymagają leczenia ogólnoustrojowego (takie jak bielactwo i łuszczyca), mogą być włączone do badania;
12. historia natychmiastowych reakcji nadwrażliwości, egzemy lub astmy, których nie można kontrolować za pomocą kortykosteroidów miejscowych;
13. historia innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem wyleczalnych nowotworów, które zostały wyleczone, takich jak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy rak skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak szyjki macicy in situ oraz rak piersi in situ.
14. Współistniejące niekontrolowane choroby współistniejące, w tym, ale nie ograniczając się do: niewyjaśniona gorączka > 38,5°C (osoby z gorączką związaną z nowotworem do ustalenia przez badacza włączenia do badania), objawowa zastoinowa niewydolność serca z funkcjonalną klasą New York Heart Association (NYHA) ≥2, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%, słabo kontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi >160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg po leczeniu, i klinicznie istotne według oceny badacza), niestabilna dławica piersiowa lub ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką, słabo kontrolowane zaburzenia rytmu serca; pacjenci z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, astmą, śródmiąższową chorobą płuc i zmniejszoną czynnością płuc;
15. pacjenci z aktywną infekcją, którzy obecnie wymagają ogólnoustrojowego leczenia przeciwinfekcyjnego; pacjenci z aktywną gruźlicą;
16. osoby z potwierdzonym dodatnim wynikiem testu na ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), osoby z aktywnym zakażeniem krętkiem kiły; osoby, które są HBsAg i/lub HBcAb dodatnie i HBV-DNA >500 IU/L; osoby, które są HCV-RNA dodatnie;
17. pacjenci z oczekiwanym przeżyciem <3 miesięcy (na podstawie oceny klinicznej lub czynności wątroby Child-Pugh C).