Vacuna YMN-136 para Pacientes con Metástasis Hepática de Cáncer Colorrectal que Progresa Tras Tratamiento de Tercera Línea

Criterios de inclusión:

1. Firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado, ser capaz de comprender y aceptar seguir los procedimientos y visitas de investigación prescritos;
2. Edad entre 18 y 75 años, elegibles tanto hombres como mujeres;
3. Adenocarcinoma colorrectal avanzado irresecable confirmado histológicamente;

4. Pacientes con metástasis hepática de cáncer colorrectal que hayan fracasado en el tratamiento de tercera línea, definidos como aquellos que han experimentado progresión de la enfermedad (según criterios RECIST 1.1) o han interrumpido el tratamiento debido a intolerancia a la toxicidad después de completar al menos tres regímenes de tratamiento diferentes en la secuencia estándar durante el tratamiento sistémico para el cáncer colorrectal. La vía de tratamiento específica generalmente incluye:

   • Tratamiento de primera línea: Quimioterapia combinada con fármacos dirigidos (como FOLFOX/FOLFIRI combinado con cetuximab anti-EGFR o bevacizumab anti-VEGF).
   • Tratamiento de segunda línea: Cambiar a un régimen de quimioterapia diferente (por ejemplo, FOLFIRI para tratamiento de segunda línea si se usó FOLFOX para primera línea) y reemplazar el fármaco dirigido (por ejemplo, alternando entre fármacos anti-EGFR y anti-VEGF).
   • Tratamiento de tercera línea: Los fármacos estándar de tercera línea incluyen Regorafenib, TAS-102 o Furadixona, o fármacos novedosos que participan en ensayos clínicos.
5. Puntuación del estado físico del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG): 0 o 1;
6. Supervivencia esperada ≥12 semanas;

7. Durante el período de cribado, los niveles de función orgánica deben cumplir los siguientes requisitos:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1.5×10^9/L;
   • Recuento de plaquetas (PLT) ≥100×10^9/L;
   • Hemoglobina (Hb) ≥90g/L;
   • Bilirrubina total (TBIL) ≤1.5×LSN;
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2.5×LSN, y ≤5×LSN para pacientes con metástasis hepática;
   • Creatinina sérica (Cr) ≤1.5×LSN, o tasa de aclaramiento de creatinina (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥45 mL/min;
   • Ratio internacional normalizado (INR), tiempo de protrombina (PT) ≤1.5×LSN;
   • Intervalo QTc calculado según criterios de Fridericia, ≤450ms para hombres y ≤470ms para mujeres; • Análisis de orina/cuantificación de proteína en orina de 24 horas: prueba cualitativa de proteína en orina ≤1+ (si la prueba cualitativa de proteína en orina ≥2+, entonces proteína en orina de 24 horas <1g es aceptable para la inclusión);
   • Función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50%
8. Los pacientes calificados (hombres o mujeres) con capacidad reproductiva deben aceptar usar un método anticonceptivo físico aprobado médicamente (como dispositivo intrauterino, condón, ligadura de trompas o vasectomía, etc.) durante el período de ensayo y dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis; las pacientes femeninas en edad fértil deben tener resultados negativos de la prueba de HCG en suero u orina durante el período de cribado.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con metástasis peritoneal extensa u obstrucción intestinal; pacientes con derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis incontrolables que requieran drenaje repetido;
2. Pacientes con alergia conocida a los componentes del fármaco en investigación (como nanopartículas lipídicas, vectores de ARN) o fármacos similares;
3. Pacientes que han recibido previamente terapia con vacunas;
4. Pacientes que han recibido quimioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis;
5. Durante las fases de escalada de dosis y expansión de dosis: Pacientes que han recibido tratamiento antitumoral, como quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, bioterapia o tratamiento con fármacos de otros ensayos clínicos, dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más corto, pero al menos 14 días) antes de la primera dosis; Pacientes que han tomado medicina tradicional china o medicamentos patentados y preparaciones simples chinas con indicaciones antitumorales dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis;
6. Pacientes que se espera que usen fármacos inmunosupresores durante el período de estudio dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, excepto aerosoles nasales, inhaladores o prednisona sistémica ≤10 mg/día y tratamientos equivalentes con corticosteroides;
7. Pacientes con antecedentes de trasplante de órganos, trasplante de médula ósea o trasplante de células madre hematopoyéticas;
8. Pacientes que han recibido vacunas vivas atenuadas dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis;
9. Durante las fases de escalada de dosis y expansión de dosis: Pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomática, no tratada o que requiera tratamiento continuo (incluyendo corticosteroides y fármacos antiepilépticos) (los pacientes previamente tratados que hayan tenido síntomas clínicos estables durante al menos 4 semanas antes de la inclusión, hayan excluido evidencia de metástasis nueva o en expansión y hayan interrumpido el tratamiento con esteroides pueden ser incluidos; los pacientes con metástasis cerebral asintomática y sin necesidad de tratamiento pueden ser incluidos);
10. Durante las fases de escalada de dosis y expansión de dosis: Pacientes que no se hayan recuperado a la línea base o grado 0-1 (excluyendo alopecia y pigmentación) según lo definido por NCI CTCAE v5.0 después de un tratamiento antitumoral previo. Los pacientes con toxicidad irreversible razonablemente esperada que no se agravará con el fármaco del estudio pueden ser incluidos después de la confirmación con el investigador;
11. Pacientes con antecedentes de enfermedades autoinmunes, como lupus eritematoso sistémico, psoriasis que requiera tratamiento sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, etc. La diabetes tipo 1, el hipotiroidismo que pueda controlarse solo con terapia de reemplazo y las enfermedades de la piel que no requieran tratamiento sistémico (como vitíligo y psoriasis) pueden incluirse en el ensayo;
12. antecedentes de reacciones de hipersensibilidad inmediata, eczema o asma que no puedan controlarse con corticosteroides tópicos;
13. antecedentes de otros tumores malignos, excepto tumores curables que hayan sido curados, como cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de cuello uterino, y carcinoma in situ de mama.
14. Enfermedades concomitantes incontrolables concurrentes, incluyendo pero no limitadas a: fiebre inexplicable >38.5°C (los sujetos con fiebre relacionada con el tumor serán determinados por el investigador para la inclusión en el estudio), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática con clase funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) ≥2, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%, hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica >160mmHg y/o presión arterial diastólica >100mmHg después del tratamiento, y clínicamente significativa según la evaluación del investigador), angina inestable o infarto agudo de miocardio dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis, arritmia mal controlada; pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedad pulmonar intersticial y función pulmonar disminuida;
15. pacientes con infección activa que actualmente requieran tratamiento antiinfeccioso sistémico; pacientes con tuberculosis activa;
16. individuos conocidos positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), individuos con infección activa por espiroqueta de sífilis; individuos que son HBsAg y/o HBcAb positivos y ADN-VHB >500 UI/L; individuos que son ARN-VHC positivos;
17. pacientes con una supervivencia esperada de <3 meses (basada en evaluación clínica o función hepática Child-Pugh C).