YMN-136-vaccine til patienter med levermetastaser fra kolorektalkræft, der har progresseret efter tredjelinsbehandling

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt underskrive informeret samtykkeerklæringen, være i stand til at forstå og acceptere at følge de foreskrevne forskningsprocedurer og besøg;
2. Alderen 18-75 år, både mænd og kvinder er berettigede;
3. Histologisk bekræftet uoperabelt fremskredet kolorektal adenokarcinom;

4. Patienter med kolorektalkræft med levermetastaser, som har fejlet i tredjelinjes behandling, defineret som dem, der har oplevet sygdomsprogression (baseret på RECIST 1.1-kriterier) eller afbrudt behandling på grund af intolerans over for toksicitet efter at have gennemført mindst tre forskellige behandlingsregimer i standardrækkefølgen under systemisk behandling for kolorektalkræft. Den specifikke behandlingsvej inkluderer typisk:

   • Førstelinjes behandling: Kemoterapi kombineret med målrettede lægemidler (såsom FOLFOX/FOLFIRI kombineret med anti-EGFR cetuximab eller anti-VEGF bevacizumab).
   • Andenlinjes behandling: Skift til et andet kemoterapiregime (f.eks. FOLFIRI til andenlinjes behandling, hvis FOLFOX blev brugt til førstelinjes behandling) og udskift det målrettede lægemiddel (f.eks. veksling mellem anti-EGFR og anti-VEGF-lægemidler).
   • Tredjelinjes behandling: Standard tredjelinjes lægemidler inkluderer Regorafenib, TAS-102 eller Furadixon, eller nye lægemidler, der deltager i kliniske forsøg.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) fysisk status score: 0 eller 1;
6. Forventet overlevelse ≥12 uger;

7. I screeningsperioden skal organfunktionsniveauerne opfylde følgende krav:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×10^9/L;
   • Blodpladetal (PLT) ≥100×10^9/L;
   • Hæmoglobin (Hb) ≥90 g/L;
   • Total bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN;
   • Alanin-aminotransferase (ALT) og aspartat-aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN og ≤5×ULN for patienter med levermetastaser;
   • Serumkreatinin (Cr) ≤1,5×ULN, eller kreatininclearance (Cockcroft-Gault formlen) ≥45 mL/min;
   • International normaliseret ratio (INR), protrombintid (PT) ≤1,5×ULN;
   • QTc-interval beregnet efter Fridericia-kriterier, ≤450 ms for mænd og ≤470 ms for kvinder; • Urinrutinetest/24-timers urinprotein kvantificering: urinprotein kvalitativ test ≤1+ (hvis urinprotein kvalitativ test ≥2+, så er 24-timers urinprotein <1 g acceptabelt for inddragelse);
   • Hjertefunktion: venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥50%
8. Kvalificerede patienter (mænd eller kvinder) med reproduktiv kapacitet skal acceptere at bruge en medicinsk godkendt fysisk præventionsmetode (såsom spiral, kondom, tubal eller vasektomi ligatur, etc.) i forsøgsperioden og inden for 6 måneder efter sidste dosis; kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have negative serum- eller urin-HCG testresultater i screeningsperioden.

Eksklusionskriterier:

1. Patienter med omfattende peritoneale metastaser eller tarmobstruktion; patienter med ukontrollerbar pleuralvæske, pericardievæske eller ascites, der kræver gentagen dræning;
2. Patienter, der kendes at være allergiske over for komponenterne i det undersøgte lægemiddel (såsom lipidnanopartikler, RNA-vektorer) eller lignende lægemidler;
3. Patienter, der tidligere har modtaget vaccineterapi;
4. Patienter, der har modtaget kemoterapi, målrettet terapi eller immunterapi inden for 4 uger før første dosis;
5. I dosiseskalerings- og dosisudvidelsesfaserne: Patienter, der har modtaget anti-tumorbehandling, såsom kemoterapi, stråleterapi, målrettet terapi, immunterapi, bioterapi eller behandling med lægemidler fra andre kliniske forsøg, inden for 4 uger eller 5 lægemiddelhalveringstider (afhængigt af hvad der er kortere, men mindst 14 dage) før første dosis; Patienter, der har indtaget traditionel kinesisk medicin eller kinesiske patentmediciner og simple præparater med anti-tumorindikationer inden for 14 dage før første dosis;
6. Patienter, der forventes at bruge immundæmpende lægemidler i undersøgelsesperioden inden for 4 uger før første dosis, undtagen kortikosteroid næsespray, inhalatorer eller systemisk prednison ≤10 mg/dag og tilsvarende behandlinger;
7. Patienter med en historie af organtransplantation, knoglemarvstransplantation eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation;
8. Patienter, der har modtaget svækkede levende vacciner inden for 28 dage før første dosis;
9. I dosiseskalerings- og dosisudvidelsesfaserne: Patienter med symptomatiske, ubehandlede eller krævende kontinuerlig behandling (inklusive kortikosteroider og antiepileptika) for centralnervesystem (CNS) metastaser (tidligere behandlede patienter, der har haft stabile kliniske symptomer i mindst 4 uger før inddragelse, har udelukket beviser for nye eller udvidende metastaser, og har afbrudt steroidbehandling, kan inddrages; patienter med asymptomatiske hjerne metastaser og ingen behov for behandling kan inddrages);
10. I dosiseskalerings- og dosisudvidelsesfaserne: Patienter, der ikke er genoprettet til baseline eller grad 0-1 (undtagen hårtab og pigmentering) som defineret af NCI CTCAE v5.0 efter tidligere anti-tumorbehandling. Patienter med forventeligt irreversibel toksicitet, der ikke vil blive forværret af forsøgslægemidlet, kan inddrages efter bekræftelse med undersøgeren;
11. Patienter med en historie af autoimmune sygdomme, såsom systemisk lupus erythematosus, psoriasis, der kræver systemisk behandling, reumatoid artritis, inflammatorisk tarmsygdom, etc. Type 1 diabetes, hypothyreose, der kun kan kontrolleres med erstatningsterapi, og hudlidelser, der ikke kræver systemisk behandling (såsom vitiligo og psoriasis) kan inkluderes i forsøget;
12. Historie af øjeblikkelige overfølsomhedsreaktioner, eksem eller astma, der ikke kan kontrolleres med topiske kortikosteroider;
13. Historie af andre ondartede tumorer, undtagen helbredelige tumorer, der er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecelle hudkræft, overfladisk blærekræft eller cervikal carcinoma in situ, og brystkræft in situ.
14. Samtidige ukontrollerbare ledsygdomme, herunder men ikke begrænset til: uforklarlig feber > 38,5°C (deltagere med tumorrelateret feber skal vurderes af undersøgeren for inklusion i undersøgelsen), symptomatisk kongestivt hjertesvigt med New York Heart Association (NYHA) funktionsklasse ≥2, venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50%, dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >100 mmHg efter behandling, og klinisk signifikant som vurderet af undersøgeren), ustabil angina eller akut myokardieinfarkt inden for 3 måneder før første dosis, dårligt kontrolleret arytmi; patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom, astma, interstitiel lungesygdom og nedsat lungefunktion;
15. Patienter med aktiv infektion, der i øjeblikket kræver systemisk anti-infektiv behandling; patienter med aktiv tuberkulose;
16. Kendte menneskeligt immundefektvirus (HIV)-positive personer, personer med aktiv syfilis spirokæteinfektion; personer, der er HBsAg og/eller HBcAb positive og HBV-DNA >500 IU/L; personer, der er HCV-RNA positive;
17. Patienter med en forventet overlevelse på <3 måneder (baseret på klinisk vurdering eller Child-Pugh C leverfunktion).