Vaccino YMN-136 per Pazienti con Metastasi Epatiche di Cancro Colorettale in Progressione Dopo Trattamento di Terza Linea

Criteri di inclusione:

1. Firmare volontariamente il modulo di consenso informato, essere in grado di comprendere e accettare di seguire le procedure e le visite di ricerca prescritte;
2. Età compresa tra 18 e 75 anni, entrambi i sessi sono idonei;
3. Adenocarcinoma colorettale avanzato non resecabile confermato istologicamente;

4. Pazienti con metastasi epatiche da cancro colorettale che hanno fallito il trattamento di terza linea, definiti come coloro che hanno sperimentato progressione della malattia (basata sui criteri RECIST 1.1) o hanno interrotto il trattamento a causa di intolleranza alla tossicità dopo aver completato almeno tre diversi regimi terapeutici nella sequenza standard durante il trattamento sistemico per il cancro colorettale. Il percorso terapeutico specifico di solito include:

   • Trattamento di prima linea: Chemioterapia combinata con farmaci mirati (come FOLFOX/FOLFIRI combinato con cetuximab anti-EGFR o bevacizumab anti-VEGF).
   • Trattamento di seconda linea: Passare a un diverso regime chemioterapico (ad esempio, FOLFIRI per il trattamento di seconda linea se FOLFOX è stato utilizzato per la prima linea) e sostituire il farmaco mirato (ad esempio, alternando tra farmaci anti-EGFR e anti-VEGF).
   • Trattamento di terza linea: I farmaci standard di terza linea includono Regorafenib, TAS-102 o Furadixone, o nuovi farmaci che partecipano a studi clinici.
5. Punteggio dello stato fisico dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 o 1;
6. Sopravvivenza prevista ≥12 settimane;

7. Durante il periodo di screening, i livelli di funzionalità degli organi devono soddisfare i seguenti requisiti:

   • Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1,5×10^9/L;
   • Conteggio delle piastrine (PLT) ≥100×10^9/L;
   • Emoglobina (Hb) ≥90g/L;
   • Bilirubina totale (TBIL) ≤1,5×ULN;
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5×ULN, e ≤5×ULN per i pazienti con metastasi epatiche;
   • Creatinina sierica (Cr) ≤1,5×ULN, o tasso di clearance della creatinina (formula di Cockcroft-Gault) ≥45 mL/min;
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR), tempo di protrombina (PT) ≤1,5×ULN;
   • Intervallo QTc calcolato secondo i criteri di Fridericia, ≤450ms per i maschi e ≤470ms per le femmine; • Esame delle urine/quantità di proteine nelle 24 ore: test qualitativo delle proteine urinarie ≤1+ (se il test qualitativo delle proteine urinarie ≥2+, allora la proteina urinaria nelle 24 ore <1g è accettabile per l'arruolamento);
   • Funzione cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50%
8. Pazienti idonei (maschi o femmine) con capacità riproduttiva devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo fisico approvato medicalmente (come dispositivo intrauterino, preservativo, legatura delle tube o vasectomia, ecc.) durante il periodo di prova e entro 6 mesi dopo l'ultima dose; le pazienti femminili in età fertile devono avere risultati negativi del test sierico o urinario dell'HCG durante il periodo di screening.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con metastasi peritoneale estesa o ostruzione intestinale; pazienti con versamento pleurico, pericardico o ascite incontrollabile che richiedono drenaggio ripetuto;
2. Pazienti noti per essere allergici ai componenti del farmaco in studio (come nanoparticelle lipidiche, vettori RNA) o farmaci simili;
3. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto terapia vaccinale;
4. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, terapia mirata o immunoterapia entro 4 settimane prima della prima dose;
5. Durante le fasi di incremento della dose e di espansione della dose: Pazienti che hanno ricevuto trattamento antitumorale, come chemioterapia, radioterapia, terapia mirata, immunoterapia, bioterapia o trattamento con farmaci di altri studi clinici, entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (qualunque sia più breve, ma almeno 14 giorni) prima della prima dose; Pazienti che hanno assunto medicine tradizionali cinesi o preparati semplici cinesi con indicazioni antitumorali entro 14 giorni prima della prima dose;
6. Pazienti che si prevede utilizzeranno farmaci immunosoppressori durante il periodo di studio entro 4 settimane prima della prima dose, ad eccezione di spray nasali corticosteroidi, inalatori o prednisone sistemico ≤10 mg/giorno e trattamenti equivalenti;
7. Pazienti con storia di trapianto d'organo, trapianto di midollo osseo o trapianto di cellule staminali ematopoietiche;
8. Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati entro 28 giorni prima della prima dose;
9. Durante le fasi di incremento della dose e di espansione della dose: Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche, non trattate o che richiedono trattamento continuo (inclusi corticosteroidi e farmaci antiepilettici) (pazienti precedentemente trattati che hanno avuto sintomi clinici stabili per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento, hanno escluso evidenza di nuove metastasi o metastasi in espansione e hanno interrotto il trattamento con steroidi possono essere arruolati; pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche e senza necessità di trattamento possono essere arruolati);
10. Durante le fasi di incremento della dose e di espansione della dose: Pazienti che non si sono ripresi al basale o al grado 0-1 (esclusa alopecia e pigmentazione) come definito da NCI CTCAE v5.0 dopo precedenti trattamenti antitumorali. Pazienti con tossicità irreversibile ragionevolmente prevista che non sarà aggravata dal farmaco in studio possono essere arruolati dopo conferma con lo sperimentatore;
11. Pazienti con storia di malattie autoimmuni, come lupus eritematoso sistemico, psoriasi che richiede trattamento sistemico, artrite reumatoide, malattie infiammatorie intestinali, ecc. Diabete di tipo 1, ipotiroidismo che può essere controllato solo da terapia sostitutiva e malattie della pelle che non richiedono trattamento sistemico (come vitiligine e psoriasi) possono essere inclusi nello studio;
12. storia di reazioni di ipersensibilità immediata, eczema o asma che non possono essere controllati da corticosteroidi topici;
13. storia di altri tumori maligni, ad eccezione di tumori curabili che sono stati curati, come carcinoma cutaneo basale o squamoso, carcinoma vescicale superficiale o carcinoma cervicale in situ, e carcinoma mammario in situ.
14. Malattie concomitanti incontrollabili concomitanti, incluse ma non limitate a: febbre inspiegabile > 38,5°C (soggetti con febbre correlata al tumore da determinare dallo sperimentatore per l'inclusione nello studio), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica con classe funzionale della New York Heart Association (NYHA) ≥2, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%, ipertensione scarsamente controllata (pressione sanguigna sistolica >160mmHg e/o pressione sanguigna diastolica >100mmHg dopo trattamento, e clinicamente significativa come valutata dallo sperimentatore), angina instabile o infarto miocardico acuto entro 3 mesi prima della prima dose, aritmia scarsamente controllata; pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva, asma, malattia polmonare interstiziale e funzione polmonare ridotta;
15. pazienti con infezione attiva che attualmente richiedono trattamento antinfettivo sistemico; pazienti con tubercolosi attiva;
16. individui noti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), individui con infezione attiva da spirocheta della sifilide; individui che sono HBsAg e/o HBcAb positivi e HBV-DNA >500 IU/L; individui che sono HCV-RNA positivi;
17. pazienti con una sopravvivenza prevista <3 mesi (basata sulla valutazione clinica o sulla funzionalità epatica Child-Pugh C).