YMN-136-vaccin voor patiënten met levermetastasen van colorectale kanker die voortschrijdt na derdelijnsbehandeling

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillig het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen, in staat zijn om de voorgeschreven onderzoeksprocedures en bezoeken te begrijpen en ermee in te stemmen deze te volgen;
2. Leeftijd 18-75 jaar, zowel mannen als vrouwen komen in aanmerking;
3. Histologisch bevestigd onoperabel gevorderd colorectaal adenocarcinoom;

4. Patiënten met levermetastasen van colorectale kanker die derdelijnsbehandeling hebben gefaald, gedefinieerd als degenen die ziekteprogressie hebben ervaren (op basis van RECIST 1.1-criteria) of behandeling hebben beëindigd vanwege intolerantie voor toxiciteit na het voltooien van ten minste drie verschillende behandelingsregimes in de standaardvolgorde tijdens systemische behandeling voor colorectale kanker. Het specifieke behandeltraject omvat meestal:

   • Eerstelijnsbehandeling: Chemotherapie gecombineerd met doelgerichte medicijnen (zoals FOLFOX/FOLFIRI gecombineerd met anti-EGFR cetuximab of anti-VEGF bevacizumab).
   • Tweedelijnsbehandeling: Overschakelen naar een ander chemotherapieregime (bijvoorbeeld FOLFIRI voor tweedelijnsbehandeling als FOLFOX werd gebruikt voor eerstelijnsbehandeling) en vervanging van het doelgerichte medicijn (bijvoorbeeld afwisselen tussen anti-EGFR en anti-VEGF medicijnen).
   • Derdelijnsbehandeling: Standaard derdelijnsmedicijnen omvatten Regorafenib, TAS-102 of Furadixone, of nieuwe medicijnen die deelnemen aan klinische onderzoeken.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) fysieke status score: 0 of 1;
6. Verwachte overleving ≥12 weken;

7. Tijdens de screeningsperiode moeten de orgaanfunctieniveaus aan de volgende vereisten voldoen:

   • Absoluut neutrofielenaantal (ANC) ≥1,5×10^9/L;
   • Bloedplaatjesaantal (PLT) ≥100×10^9/L;
   • Hemoglobine (Hb) ≥90 g/L;
   • Totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5×ULN;
   • Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN, en ≤5×ULN voor patiënten met levermetastasen;
   • Serumcreatinine (Cr) ≤1,5×ULN, of creatinineklaring (Cockcroft-Gault-formule) ≥45 mL/min;
   • Internationale genormaliseerde ratio (INR), protrombinetijd (PT) ≤1,5×ULN;
   • QTc-interval berekend volgens Fridericia-criteria, ≤450 ms voor mannen en ≤470 ms voor vrouwen; • Urineroutinetest/24-uurs urineproteïne kwantificering: urineproteïne kwalitatieve test ≤1+ (als urineproteïne kwalitatieve test ≥2+, dan is 24-uurs urineproteïne <1 g acceptabel voor insluiting);
   • Hartfunctie: linker ventrikel ejectiefractie ≥50%
8. Gekwalificeerde patiënten (mannen of vrouwen) met voortplantingsvermogen moeten ermee instemmen om een medisch goedgekeurde fysieke anticonceptiemethode (zoals spiraaltje, condoom, tubale of vasectomie ligatie, enz.) te gebruiken tijdens de proefperiode en binnen 6 maanden na de laatste dosis; vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten negatieve serum- of urine-HCG-testresultaten hebben tijdens de screeningsperiode.

Exclusiecriteria:

1. Patiënten met uitgebreide peritoneale metastasen of darmobstructie; patiënten met oncontroleerbaar pleuravocht, pericardvocht of ascites die herhaalde drainage vereisen;
2. Patiënten waarvan bekend is dat ze allergisch zijn voor de componenten van het onderzoeksmedicijn (zoals lipide-nanodeeltjes, RNA-vectoren) of vergelijkbare medicijnen;
3. Patiënten die eerder vaccintherapie hebben ontvangen;
4. Patiënten die binnen 4 weken voor de eerste dosis chemotherapie, doelgerichte therapie of immunotherapie hebben ontvangen;
5. Tijdens de dosisverhogings- en dosisuitbreidingsfasen: Patiënten die binnen 4 weken of 5 geneesmiddelhalfwaardetijden (afhankelijk van wat korter is, maar ten minste 14 dagen) voor de eerste dosis antitumorbehandeling hebben ontvangen, zoals chemotherapie, radiotherapie, doelgerichte therapie, immunotherapie, biotherapie of behandeling met medicijnen uit andere klinische onderzoeken; Patiënten die binnen 14 dagen voor de eerste dosis traditionele Chinese geneeskunde of traditionele Chinese patentgeneesmiddelen en eenvoudige preparaten met antitumorindicaties hebben ingenomen;
6. Patiënten waarvan wordt verwacht dat ze tijdens de onderzoeksperiode immunosuppressiva gebruiken binnen 4 weken voor de eerste dosis, met uitzondering van corticosteroïde neussprays, inhalatoren of systemische prednison ≤10 mg/dag en equivalente behandelingen;
7. Patiënten met een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie, beenmergtransplantatie of hematopoëtische stamceltransplantatie;
8. Patiënten die binnen 28 dagen voor de eerste dosis verzwakte levende vaccins hebben ontvangen;
9. Tijdens de dosisverhogings- en dosisuitbreidingsfasen: Patiënten met symptomatische, onbehandelde of continue behandeling vereisende (inclusief corticosteroïden en anti-epileptica) centrale zenuwstelsel (CZS) metastasen (voorheen behandelde patiënten die ten minste 4 weken voor insluiting stabiele klinische symptomen hebben gehad, bewijs van nieuwe of uitbreidende metastasen hebben uitgesloten en steroïdenbehandeling hebben gestaakt, kunnen worden ingesloten; patiënten met asymptomatische hersentumormetastasen en geen behandeling nodig, kunnen worden ingesloten);
10. Tijdens de dosisverhogings- en dosisuitbreidingsfasen: Patiënten die niet zijn hersteld tot baseline of graad 0-1 (exclusief alopecia en pigmentatie) zoals gedefinieerd door NCI CTCAE v5.0 na eerdere antitumorbehandeling. Patiënten met redelijkerwijs verwachte onomkeerbare toxiciteit die niet zal worden verergerd door het onderzoeksmedicijn, kunnen na bevestiging met de onderzoeker worden ingesloten;
11. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten, zoals systemische lupus erythematosus, psoriasis die systemische behandeling vereist, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, enz. Type 1 diabetes, hypothyreoïdie die alleen door vervangende therapie kan worden gecontroleerd, en huidaandoeningen die geen systemische behandeling vereisen (zoals vitiligo en psoriasis) kunnen in de proef worden opgenomen;
12. Voorgeschiedenis van onmiddellijke overgevoeligheidsreacties, eczeem of astma die niet kan worden gecontroleerd door lokale corticosteroïden;
13. Voorgeschiedenis van andere kwaadaardige tumoren, met uitzondering van geneesbare tumoren die zijn genezen, zoals basaal- of plaveiselcel huidkanker, oppervlakkige blaaskanker of cervixcarcinoom in situ, en borstcarcinoom in situ.
14. Gelijktijdige oncontroleerbare bijkomende ziekten, waaronder maar niet beperkt tot: onverklaarde koorts >38,5°C (proefpersonen met tumorgerelateerde koorts moeten door de onderzoeker worden beoordeeld voor insluiting in de studie), symptomatisch congestief hartfalen met New York Heart Association (NYHA) functionele klasse ≥2, linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) <50%, slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >160 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg na behandeling, en klinisch significant zoals beoordeeld door de onderzoeker), onstabiele angina of acuut myocardinfarct binnen 3 maanden voor de eerste dosis, slecht gecontroleerde aritmie; patiënten met chronische obstructieve longziekte, astma, interstitiële longziekte en verminderde longfunctie;
15. Patiënten met actieve infectie die momenteel systemische anti-infectieuze behandeling vereisen; patiënten met actieve tuberculose;
16. Bekende menselijke immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve individuen, individuen met actieve syfilis spirocheet infectie; individuen die HBsAg- en/of HBcAb-positief zijn en HBV-DNA >500 IE/L; individuen die HCV-RNA-positief zijn;
17. Patiënten met een verwachte overleving van <3 maanden (op basis van klinische beoordeling of Child-Pugh C leverfunctie).