Vacina YMN-136 para Doentes com Metástases Hepáticas de Cancro Colorretal em Progressão Após Terceira Linha de Tratamento

Critérios de Inclusão:

1. Assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado, ser capaz de compreender e concordar em seguir os procedimentos e visitas de investigação prescritos;
2. Idade entre 18-75 anos, ambos os sexos são elegíveis;
3. Adenocarcinoma colorretal avançado e irressecável confirmado histologicamente;

4. Pacientes com metástase hepática de cancro colorretal que falharam ao tratamento de terceira linha, definidos como aqueles que experienciaram progressão da doença (com base nos critérios RECIST 1.1) ou terminaram o tratamento devido a intolerância à toxicidade após completar pelo menos três regimes de tratamento diferentes na sequência padrão durante o tratamento sistémico para cancro colorretal. A via de tratamento específica geralmente inclui:

   • Tratamento de primeira linha: Quimioterapia combinada com fármacos dirigidos (como FOLFOX/FOLFIRI combinado com cetuximab anti-EGFR ou bevacizumab anti-VEGF).
   • Tratamento de segunda linha: Mudança para um regime de quimioterapia diferente (ex., FOLFIRI para tratamento de segunda linha se FOLFOX foi usado para primeira linha) e substituição do fármaco dirigido (ex., alternando entre fármacos anti-EGFR e anti-VEGF).
   • Tratamento de terceira linha: Fármacos padrão de terceira linha incluem Regorafenib, TAS-102, ou Furadixone, ou fármacos novos a participar em ensaios clínicos.
5. Pontuação do estado físico do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 ou 1;
6. Sobrevivência esperada ≥12 semanas;

7. Durante o período de triagem, os níveis de função orgânica devem cumprir os seguintes requisitos:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.5×10^9/L;
   • Contagem de plaquetas (PLT) ≥100×10^9/L;
   • Hemoglobina (Hb) ≥90g/L;
   • Bilirrubina total (TBIL) ≤1.5×ULN;
   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2.5×ULN, e ≤5×ULN para pacientes com metástase hepática;
   • Creatinina sérica (Cr) ≤1.5×ULN, ou taxa de depuração de creatinina (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥45 mL/min;
   • Relação normalizada internacional (INR), tempo de protrombina (PT) ≤1.5×ULN;
   • Intervalo QTc calculado de acordo com os critérios de Fridericia, ≤450ms para homens e ≤470ms para mulheres; • Análise de urina/quantificação de proteína urinária de 24 horas: teste qualitativo de proteína urinária ≤1+ (se teste qualitativo de proteína urinária ≥2+, então proteína urinária de 24 horas <1g é aceitável para inclusão);
   • Função cardíaca: fração de ejeção ventricular esquerda ≥50%
8. Pacientes qualificados (homens ou mulheres) com capacidade reprodutiva devem concordar em usar um método contracetivo físico aprovado medicamente (como dispositivo intrauterino, preservativo, ligadura tubária ou vasectomia, etc.) durante o período de ensaio e dentro de 6 meses após a última dose; pacientes do sexo feminino em idade fértil devem ter resultados negativos de teste de HCG sérico ou urinário durante o período de triagem.

Critérios de Exclusão:

1. Pacientes com metástase peritoneal extensa ou obstrução intestinal; pacientes com derrame pleural, pericárdico ou ascite incontroláveis que necessitem de drenagem repetida;
2. Pacientes com alergia conhecida aos componentes do fármaco em investigação (como nanopartículas lipídicas, vetores de RNA) ou fármacos similares;
3. Pacientes que tenham recebido previamente terapia com vacinas;
4. Pacientes que tenham recebido quimioterapia, terapia dirigida ou imunoterapia dentro de 4 semanas antes da primeira dose;
5. Durante as fases de escalada de dose e expansão de dose: Pacientes que tenham recebido tratamento antitumoral, como quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida, imunoterapia, bioterapia, ou tratamento com fármacos de outros ensaios clínicos, dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do fármaco (o que for mais curto, mas pelo menos 14 dias) antes da primeira dose; Pacientes que tenham tomado medicina tradicional chinesa ou medicamentos e preparações simples tradicionais chinesas com indicações antitumorais dentro de 14 dias antes da primeira dose;
6. Pacientes que se espera que usem fármacos imunossupressores durante o período de estudo dentro de 4 semanas antes da primeira dose, exceto para sprays nasais, inaladores ou prednisona sistémica ≤10 mg/dia e tratamentos equivalentes com corticosteroides;
7. Pacientes com historial de transplante de órgãos, transplante de medula óssea ou transplante de células estaminais hematopoiéticas;
8. Pacientes que tenham recebido vacinas vivas atenuadas dentro de 28 dias antes da primeira dose;
9. Durante as fases de escalada de dose e expansão de dose: Pacientes com metástase do sistema nervoso central (SNC) sintomática, não tratada ou que necessite de tratamento contínuo (incluindo corticosteroides e fármacos antiepiléticos) (pacientes previamente tratados que tenham tido sintomas clínicos estáveis por pelo menos 4 semanas antes da inclusão, tenham excluído evidência de metástase nova ou em expansão, e tenham interrompido tratamento com esteroides podem ser incluídos; pacientes com metástase cerebral assintomática e sem necessidade de tratamento podem ser incluídos);
10. Durante as fases de escalada de dose e expansão de dose: Pacientes que não tenham recuperado para a linha de base ou grau 0-1 (excluindo alopecia e pigmentação) conforme definido pelo NCI CTCAE v5.0 após tratamento antitumoral prévio. Pacientes com toxicidade irreversível razoavelmente esperada que não será exacerbada pelo fármaco do estudo podem ser incluídos após confirmação com o investigador;
11. Pacientes com historial de doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sistémico, psoríase que necessite de tratamento sistémico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, etc. Diabetes tipo 1, hipotiroidismo que possa ser controlado apenas por terapia de substituição, e doenças de pele que não necessitem de tratamento sistémico (como vitiligo e psoríase) podem ser incluídos no ensaio;
12. historial de reações de hipersensibilidade imediata, eczema ou asma que não possam ser controlados por corticosteroides tópicos;
13. historial de outros tumores malignos, exceto tumores curáveis que tenham sido curados, como cancro de pele basocelular ou espinocelular, cancro superficial da bexiga ou carcinoma in situ do colo do útero, e carcinoma in situ da mama.
14. Doenças concomitantes incontroláveis simultâneas, incluindo mas não limitadas a: febre inexplicada > 38.5°C (sujeitos com febre relacionada com tumor a serem determinados pelo investigador para inclusão no estudo), insuficiência cardíaca congestiva sintomática com classe funcional da New York Heart Association (NYHA) ≥2, fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) <50%, hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica >160mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100mmHg após tratamento, e clinicamente significativa conforme avaliado pelo investigador), angina instável ou enfarte agudo do miocárdio dentro de 3 meses antes da primeira dose, arritmia mal controlada; pacientes com doença pulmonar obstrutiva crónica, asma, doença pulmonar intersticial e função pulmonar diminuída;
15. pacientes com infeção ativa que atualmente necessitem de tratamento anti-infecioso sistémico; pacientes com tuberculose ativa;
16. indivíduos conhecidos como positivos para o vírus da imunodeficiência humana (VIH), indivíduos com infeção ativa por espiroqueta da sífilis; indivíduos que sejam HBsAg e/ou HBcAb positivos e HBV-DNA >500 IU/L; indivíduos que sejam HCV-RNA positivos;
17. pacientes com uma sobrevivência esperada de <3 meses (com base na avaliação clínica ou função hepática Child-Pugh C).