Vakcína YMN-136 pro pacienty s jaterními metastázami kolorektálního karcinomu s progresí po léčbě třetí linie

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepsat informovaný souhlas, být schopen porozumět a souhlasit s dodržováním předepsaných výzkumných postupů a návštěv;
2. Věk 18–75 let, muži i ženy jsou způsobilí;
3. Histologicky potvrzený neodstranitelný pokročilý adenokarcinom tlustého střeva a konečníku;

4. Pacienti s metastázami kolorektálního karcinomu do jater, u kterých selhala léčba třetí linie, definováno jako ti, kteří zaznamenali progresi onemocnění (podle kritérií RECIST 1.1) nebo ukončili léčbu z důvodu nesnášenlivosti toxicity po dokončení alespoň tří různých léčebných režimů ve standardním pořadí během systémové léčby kolorektálního karcinomu. Konkrétní léčebná cesta obvykle zahrnuje:

   • Léčba první linie: Chemoterapie v kombinaci s cílenými léky (jako je FOLFOX/FOLFIRI v kombinaci s anti-EGFR cetuximabem nebo anti-VEGF bevacizumabem).
   • Léčba druhé linie: Přechod na jiný chemoterapeutický režim (např. FOLFIRI pro léčbu druhé linie, pokud byl FOLFOX použit pro léčbu první linie) a výměna cíleného léku (např. střídání mezi anti-EGFR a anti-VEGF léky).
   • Léčba třetí linie: Standardní léky třetí linie zahrnují Regorafenib, TAS-102 nebo Furadixon, nebo nové léky účastnící se klinických studií.
5. Skóre fyzického stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 nebo 1;
6. Předpokládané přežití ≥12 týdnů;

7. Během screeningového období musí hladiny funkce orgánů splňovat následující požadavky:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10^9/l;
   • Počet krevních destiček (PLT) ≥100×10^9/l;
   • Hemoglobin (Hb) ≥90 g/l;
   • Celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN;
   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5×ULN a ≤5×ULN u pacientů s metastázami do jater;
   • Sérový kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN, nebo clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) ≥45 ml/min;
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR), protrombinový čas (PT) ≤1,5×ULN;
   • QTc interval vypočtený podle Fridericiových kritérií, ≤450 ms u mužů a ≤470 ms u žen; • Rutinní vyšetření moče/kvantifikace 24hodinové bílkoviny v moči: kvalitativní test bílkoviny v moči ≤1+ (pokud je kvalitativní test bílkoviny v moči ≥2+, pak 24hodinová bílkovina v moči <1 g je přijatelná pro zařazení);
   • Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory ≥50 %
8. Kvalifikovaní pacienti (muži nebo ženy) s reprodukční schopností musí souhlasit s používáním lékařsky schválené fyzické antikoncepční metody (jako je nitroděložní tělísko, kondom, podvázání vejcovodů nebo vasektomie atd.) během zkušebního období a do 6 měsíců po poslední dávce; pacientky v reprodukčním věku musí mít během screeningového období negativní výsledky testu HCG v séru nebo moči.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s rozsáhlými peritoneálními metastázami nebo střevní obstrukcí; pacienti s nekontrolovatelným pleurálním výpotkem, perikardiálním výpotkem nebo ascitem vyžadujícím opakovanou drenáž;
2. Pacienti, u kterých je známa alergie na složky zkoumaného léku (jako jsou lipidové nanočástice, RNA vektory) nebo podobné léky;
3. Pacienti, kteří dříve podstoupili vakcinační terapii;
4. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, cílenou terapii nebo imunoterapii do 4 týdnů před první dávkou;
5. Během fáze eskalace dávky a expanze dávky: Pacienti, kteří podstoupili protinádorovou léčbu, jako je chemoterapie, radioterapie, cílená terapie, imunoterapie, bioterapie nebo léčba léky z jiných klinických studií, do 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je kratší, ale alespoň 14 dní) před první dávkou; Pacienti, kteří užívali tradiční čínskou medicínu nebo tradiční čínské patentní léky a jednoduché přípravky s protinádorovými indikacemi do 14 dní před první dávkou;
6. Pacienti, u kterých se očekává použití imunosupresivních léků během studie do 4 týdnů před první dávkou, s výjimkou kortikosteroidních nosních sprejů, inhalátorů nebo systémového prednisonu ≤10 mg/den a ekvivalentních léčeb;
7. Pacienti s anamnézou transplantace orgánů, transplantace kostní dřeně nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk;
8. Pacienti, kteří obdrželi oslabené živé vakcíny do 28 dní před první dávkou;
9. Během fáze eskalace dávky a expanze dávky: Pacienti s symptomatickými, neléčenými nebo vyžadujícími kontinuální léčbu (včetně kortikosteroidů a antiepileptik) pro metastázy do centrálního nervového systému (CNS) (dříve léčení pacienti, kteří měli stabilní klinické příznaky alespoň 4 týdny před zařazením, u nichž byla vyloučena evidence nových nebo rozšiřujících se metastáz a kteří přerušili léčbu steroidy, mohou být zařazeni; pacienti s asymptomatickými mozkovými metastázami a bez potřeby léčby mohou být zařazeni);
10. Během fáze eskalace dávky a expanze dávky: Pacienti, kteří se po předchozí protinádorové léčbě nevrátili k výchozí hodnotě nebo stupni 0–1 (s výjimkou alopecie a pigmentace) podle definice NCI CTCAE v5.0. Pacienti s rozumně očekávanou nevratnou toxicitou, která nebude zhoršena studijním lékem, mohou být zařazeni po potvrzení výzkumníkem;
11. Pacienti s anamnézou autoimunitních onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes, psoriáza vyžadující systémovou léčbu, revmatoidní artritida, zánětlivá onemocnění střev atd. Diabetes 1. typu, hypotyreóza, kterou lze kontrolovat pouze substituční terapií, a kožní onemocnění nevyžadující systémovou léčbu (jako je vitiligo a psoriáza) mohou být do studie zařazeny;
12. anamnéza okamžitých hypersenzitivních reakcí, ekzému nebo astmatu, které nelze kontrolovat lokálními kortikosteroidy;
13. anamnéza jiných maligních nádorů, s výjimkou vyléčitelných nádorů, které byly vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom in situ děložního čípku a karcinom in situ prsu.
14. Současná nekontrolovatelná přidružená onemocnění, včetně, ale neomezující se na: nevysvětlitelnou horečku > 38,5 °C (subjekty s horečkou související s nádorem budou posouzeny výzkumníkem pro zařazení do studie), symptomatické kongestivní srdeční selhání s funkční třídou New York Heart Association (NYHA) ≥2, ejekční frakce levé komory (LVEF) <50 %, špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg po léčbě a klinicky významná podle posouzení výzkumníka), nestabilní angina pectoris nebo akutní infarkt myokardu do 3 měsíců před první dávkou, špatně kontrolovaná arytmie; pacienti s chronickou obstrukční plicní nemocí, astmatem, intersticiálním plicním onemocněním a sníženou plicní funkcí;
15. pacienti s aktivní infekcí, kteří v současnosti vyžadují systémovou protinfekční léčbu; pacienti s aktivní tuberkulózou;
16. známí jedinci pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), jedinci s aktivní infekcí spirochetou syfilis; jedinci, kteří jsou pozitivní na HBsAg a/nebo HBcAb a HBV-DNA >500 IU/l; jedinci, kteří jsou pozitivní na HCV-RNA;
17. pacienti s předpokládaným přežitím <3 měsíců (na základě klinického hodnocení nebo jaterní funkce Child-Pugh C).