Inhibiteur PD-1 combiné au rituximab, au méthotrexate et à l'orelabrutinib (PD-1i+RMO) pour les PCNSL et SCNSL nouvellement diagnostiqués.

Critères d'inclusion :

[1] Lymphome primitif du système nerveux central (PCNSL) nouvellement diagnostiqué, confirmé par histopathologie, ou lymphome secondaire du système nerveux central (SCNSL) en rechute indépendante (lymphome diffus à grandes cellules B), diagnostiqué selon les critères diagnostiques de l'OMS 2016.

[2] Consentement éclairé écrit signé, et capacité à respecter les visites et procédures associées spécifiées dans le protocole.

[3] L'IRM cérébrale (sans contraste + avec contraste) réalisée dans les 28 jours précédant l'inclusion dans l'étude doit montrer au moins une lésion mesurable dans deux dimensions perpendiculaires (selon les critères de Lugano 2014).

[4] État général (ECOG) de 0 à 4. [5] Fonction d'organe et de moelle osseuse adéquate, définie comme suit :

1. Hématologie : Numération des neutrophiles absolus (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L, numération plaquettaire (PLT) ≥ 50 × 10⁹/L, hémoglobine (HGB) ≥ 8,0 g/dL ; pas d'administration de facteurs de croissance des granulocytes, de transfusion de plaquettes ou de transfusion de globules rouges dans les 7 jours précédant le test.
2. Fonction hépatique : Bilirubine totale sérique (TBIL) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN.
3. Fonction rénale : Créatinine sérique (Cr) ≤ 1 × LSN ou clairance de la créatinine (CCr) ≥ 90 mL/min.
4. Fonction cardiaque : Classe de fonction cardiaque inférieure au grade III (critères NYHA) ; l'échocardiographie montre une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %.
5. Coagulation : Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN, temps de céphaline activé (TCA) ≤ LSN + 10 s, et temps de prothrombine (TP) ≤ LSN + 3 s.
6. Fonction thyroïdienne : Niveau de base de l'hormone thyréostimulante (TSH) dans les limites normales, ou TSH de base anormale avec T3/T4 normaux et sans symptômes associés.

[6] Espérance de vie > 3 mois. [7] Âge ≥ 18 ans. [8] Les sujets féminins en âge de procréer ou les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant 90 jours après la dernière dose.

Critères d'exclusion :

1. Présence d'une atteinte de la maladie en dehors du système nerveux central.
2. Antécédents d'une deuxième tumeur maligne primaire (sauf pour un cancer de la peau non mélanome, un cancer superficiel de la vessie, un carcinome in situ du col de l'utérus, un carcinome intramuqueux du tractus gastro-intestinal, ou un carcinome mammaire ayant été guéri et n'ayant pas récidivé au cours des 5 dernières années, tous traités de manière adéquate).
3. Antécédents de maladie allergique, d'allergie médicamenteuse sévère, ou d'hypersensibilité connue aux préparations de protéines macromoléculaires ou à tout composant de la formulation d'injection d'anticorps monoclonal anti-PD-1.
4. Traitement antérieur par anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4, ou par thérapie cellulaire CAR-T (ou tout autre anticorps ciblant la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de point de contrôle).
5. Transplantation d'organe allogénique ou transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques antérieure.
6. Prévu de recevoir d'autres thérapies anti-tumorales systémiques pendant la période d'étude.
7. Utilisation de vaccins anticancéreux ou d'autres thérapies anti-tumorales immunostimulantes dans les 3 mois précédant la première dose.
8. Infection aiguë ou chronique sévère nécessitant un traitement systémique.
9. Maladie auto-immune active, connue ou suspectée (voir annexe 5), ou antécédents d'une telle maladie au cours des 2 dernières années (les patients atteints de vitiligo, de psoriasis, d'alopécie ou de maladie de Basedow ne nécessitant pas de traitement systémique au cours des 2 dernières années, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement d'hormones thyroïdiennes, ou de diabète de type 1 nécessitant uniquement un remplacement d'insuline peuvent être inclus).
10. Utilisation de médicaments immunosuppresseurs dans les 4 semaines précédant le premier traitement de l'étude, à l'exclusion des glucocorticoides par voie nasale, inhalés ou autres glucocorticoides locaux ou des doses physiologiques de glucocorticoides systémiques (c'est-à-dire pas plus de 10 mg/jour de prednisone ou équivalent).
11. Anticorps anti-virus de l'immunodéficience humaine positif (VIH-Ab), hépatite active, ou autres maladies infectieuses non contrôlées.
12. Antécédents actuels ou passés de fibrose pulmonaire idiopathique ou de pneumonie idiopathique.
13. Tuberculose active connue.
14. Antécédents d'événements indésirables liés à l'immunité de grade ≥3 provenant d'une immunothérapie antérieure.
15. Antécédents de troubles neurologiques ou psychiatriques définis.
16. Administration de tout vaccin vivant contre des maladies infectieuses dans les 4 semaines précédant la première dose ou utilisation prévue pendant la période d'étude (par exemple, vaccin contre la grippe, vaccin contre la varicelle, etc.).
17. Antécédents clairs d'abus d'alcool ou de drogues.
18. Grossesse ou allaitement.
19. Participation à d'autres études de médicaments expérimentaux avec traitement actif dans le mois précédant la première dose.
20. Toute autre condition qui, selon l'appréciation de l'investigateur, peut affecter l'évaluation de l'efficacité ou de la sécurité dans cette étude.