Inibidor de PD-1 Combinado com Rituximab, Metotrexato e Orelabrutinib (PD-1i+RMO) para PCNSL e SCNSL Recentemente Diagnosticados.

Critérios de Inclusão:

[1] PCNSL recentemente diagnosticado confirmado por histopatologia, ou SCNSL recidivado independentemente (linfoma difuso de grandes células B), diagnosticado de acordo com os critérios de diagnóstico da OMS de 2016.

[2] Consentimento informado por escrito assinado, e capacidade de cumprir com as visitas e procedimentos relacionados especificados no protocolo.

[3] Ressonância magnética craniana (sem contraste + com contraste) realizada nos 28 dias anteriores à inscrição no estudo deve mostrar pelo menos uma lesão mensurável em duas dimensões perpendiculares (de acordo com os critérios de Lugano de 2014).

[4] Estado de desempenho ECOG de 0-4. [5] Função adequada de órgãos e medula óssea, definida da seguinte forma:

1. Hematologia: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0×10⁹/L, contagem de plaquetas (PLT) ≥ 50×10⁹/L, hemoglobina (HGB) ≥ 8,0 g/dL; sem administração de fatores de crescimento de granulócitos, transfusão de plaquetas ou transfusão de glóbulos vermelhos nos 7 dias anteriores ao teste.
2. Função hepática: Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 × limite superior do normal (ULN); alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN.
3. Função renal: Creatinina sérica (Cr) ≤ 1 × ULN ou depuração de creatinina (CCr) ≥ 90 mL/min.
4. Função cardíaca: Classe de função cardíaca abaixo do Grau III (critérios NYHA); ecocardiografia mostra fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 50%.
5. Coagulação: Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × ULN, tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ ULN + 10 s, e tempo de protrombina (PT) ≤ ULN + 3 s.
6. Função tiroideia: Nível basal de hormona estimulante da tiroide (TSH) dentro do intervalo normal, ou TSH basal anormal com T3/T4 normais e sem sintomas associados.

[6] Esperança de vida > 3 meses. [7] Idade ≥ 18 anos. [8] Sujeitos do sexo feminino em idade fértil ou sujeitos do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem usar contraceção eficaz durante todo o período de tratamento e durante 90 dias após a última dose.

Critérios de Exclusão:

1. Presença de envolvimento da doença fora do sistema nervoso central.
2. Histórico de uma segunda neoplasia primária (exceto para cancro de pele não melanoma adequadamente tratado, cancro superficial da bexiga, carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma intramucoso do trato gastrointestinal, ou carcinoma da mama que tenha sido curado e não tenha mostrado recidiva nos últimos 5 anos).
3. Histórico de doença alérgica, alergia grave a medicamentos, ou hipersensibilidade conhecida a preparações de proteínas macromoleculares ou qualquer componente da formulação de injeção do anticorpo monoclonal anti-PD-1.
4. Tratamento prévio com anticorpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, ou anti-CTLA-4, ou terapia com células CAR-T (ou qualquer outro anticorpo direcionado a vias de coestimulação ou pontos de verificação de células T).
5. Transplante prévio de órgãos alogénicos ou transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas.
6. Planeamento para receber outras terapias sistémicas antitumorais durante o período do estudo.
7. Uso de vacinas anticancro ou outra terapia antitumoral imunostimuladora nos 3 meses anteriores à primeira dose.
8. Infeção aguda ou crónica grave que requeira terapia sistémica.
9. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita (consulte o Apêndice 5), ou histórico de tal doença nos últimos 2 anos (pacientes com vitiligo, psoríase, alopecia ou doença de Graves que não necessitaram de tratamento sistémico nos últimos 2 anos, hipotiroidismo que requeira apenas reposição de hormona tiroideia, ou diabetes tipo 1 que requeira apenas reposição de insulina podem ser inscritos).
10. Uso de fármacos imunossupressores nas 4 semanas anteriores ao primeiro tratamento do estudo, excluindo glucocorticoides intranasais, inalados ou outros locais ou doses fisiológicas de glucocorticoides sistémicos (ou seja, não mais do que 10 mg/dia de prednisona ou equivalente).
11. Anticorpo do vírus da imunodeficiência humana positivo (HIV-Ab), hepatite ativa, ou outras doenças infeciosas não controladas.
12. Histórico atual ou prévio de fibrose pulmonar idiopática ou pneumonia idiopática.
13. Tuberculose ativa conhecida.
14. Histórico prévio de eventos adversos relacionados com o sistema imunitário de grau ≥3 de imunoterapia prévia.
15. Histórico de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos definidos.
16. Administração de qualquer vacina viva contra doenças infeciosas nas 4 semanas anteriores à primeira dose ou uso planeado durante o período do estudo (por exemplo, vacina contra a gripe, vacina contra a varicela, etc.).
17. Histórico claro de abuso de álcool ou drogas.
18. Gravidez ou amamentação.
19. Participação em outros estudos de fármacos investigacionais com tratamento ativo no mês anterior à primeira dose.
20. Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, possa afetar a avaliação da eficácia ou segurança neste estudo.