Inhibitor PD-1 v kombinaci s rituximabem, metotrexátem a orelabrutinibem (PD-1i+RMO) pro nově diagnostikovaný PCNSL a SCNSL.

Inkluzní kritéria:

[1] Nově diagnostikovaný PCNSL potvrzený histopatologií nebo nezávisle relabující SCNSL (difuzní velkobuněčný lymfom), diagnostikovaný podle diagnostických kritérií WHO z roku 2016.

[2] Podepsaný písemný informovaný souhlas a schopnost dodržovat návštěvy a související postupy specifikované protokolem.

[3] Magnetická rezonance mozku (bez kontrastu + s kontrastem) provedená do 28 dnů před zařazením do studie musí prokázat alespoň jeden měřitelný léze ve dvou kolmých rozměrech (podle Lugano kritérií z roku 2014).

[4] Výkonnostní stav ECOG 0–4. [5] Dostatečná funkce orgánů a kostní dřeně, definovaná následovně:

1. Hematologie: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0×10⁹/l, počet trombocytů (PLT) ≥ 50×10⁹/l, hemoglobin (HGB) ≥ 8,0 g/dl; bez podávání růstových faktorů granulocytů, transfuze trombocytů nebo transfuze erytrocytů do 7 dnů před testováním.
2. Funkce jater: Sérový celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN); alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN.
3. Funkce ledvin: Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1 × ULN nebo clearance kreatininu (CCr) ≥ 90 ml/min.
4. Srdeční funkce: Třída srdeční funkce pod stupněm III (kritéria NYHA); echokardiografie ukazuje ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥ 50 %.
5. Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN, aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ ULN + 10 s a protrombinový čas (PT) ≤ ULN + 3 s.
6. Funkce štítné žlázy: Bazální hladina tyreotropního hormonu (TSH) v normálním rozmezí, nebo abnormální bazální TSH s normálními T3/T4 a bez přidružených příznaků.

[6] Očekávaná délka života > 3 měsíce. [7] Věk ≥ 18 let. [8] Ženské subjekty schopné otěhotnění nebo mužské subjekty s partnerkami schopnými otěhotnění musí používat účinnou antikoncepci po celou dobu léčby a po dobu 90 dnů po poslední dávce.

Vylučovací kritéria:

1. Přítomnost postižení onemocnění mimo centrální nervový systém.
2. Anamnéza druhého primárního maligního onemocnění (kromě adekvátně léčeného nemelanomového kožního karcinomu, povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu in situ děložního hrdla, intramukózního karcinomu gastrointestinálního traktu nebo karcinomu prsu, který byl vyléčen a nevykazoval recidivu v posledních 5 letech).
3. Anamnéza alergického onemocnění, těžké alergie na léky nebo známá přecitlivělost na makromolekulární proteinové přípravky nebo jakoukoli složku formulace injekce monoklonální protilátky PD-1.
4. Předchozí léčba protilátkami anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo anti-CTLA-4, nebo terapie CAR-T buňkami (nebo jakoukoli jinou protilátkou cílenou na T-buněčnou kostimulaci nebo kontrolní body).
5. Předchozí transplantace alogenních orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
6. Plánované podávání jiných systémových protinádorových terapií během studie.
7. Užití protinádorových vakcín nebo jiné imunostimulační protinádorové terapie do 3 měsíců před první dávkou.
8. Těžká akutní nebo chronická infekce vyžadující systémovou terapii.
9. Aktivní, známé nebo podezřelé autoimunitní onemocnění (odkaz na Přílohu 5), nebo anamnéza takového onemocnění v posledních 2 letech (pacienti s vitiligem, psoriázou, alopecií nebo Gravesovou chorobou nevyžadující systémovou léčbu v posledních 2 letech, hypotyreózou vyžadující pouze substituci tyreoidálních hormonů nebo diabetem 1. typu vyžadujícím pouze inzulinovou substituci mohou být zařazeni).
10. Užití imunosupresivních léků do 4 týdnů před první studijní léčbou, s výjimkou intranazálních, inhalačních nebo jiných lokálních glukokortikoidů nebo fyziologických dávek systémových glukokortikoidů (tj. ne více než 10 mg/den prednizonu nebo ekvivalent).
11. Pozitivní protilátka proti lidskému imunodeficienčnímu viru (HIV-Ab), aktivní hepatitida nebo jiná nekontrolovaná infekční onemocnění.
12. Současná nebo předchozí anamnéza idiopatické plicní fibrózy nebo idiopatické pneumonie.
13. Známá aktivní tuberkulóza.
14. Předchozí anamnéza nežádoucích příhod souvisejících s imunitou stupně ≥3 z předchozí imunoterapie.
15. Anamnéza definitivních neurologických nebo psychiatrických poruch.
16. Podání jakékoli živé vakcíny proti infekčním onemocněním do 4 týdnů před první dávkou nebo plánované užití během studie (např. vakcína proti chřipce, planým neštovicím atd.).
17. Zřetelná anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog.
18. Těhotenství nebo kojení.
19. Účast v jiných studiích s investigačními léky s aktivní léčbou do 1 měsíce před první dávkou.
20. Jakýkoli jiný stav, který podle posouzení vyšetřovatele může ovlivnit hodnocení účinnosti nebo bezpečnosti v této studii.