PD-1-Inhibitor kombiniert mit Rituximab, Methotrexat und Orelabrutinib (PD-1i+RMO) für neu diagnostiziertes PCNSL und SCNSL.

Einschlusskriterien:

[1] Neu diagnostiziertes PCNSL, durch Histopathologie bestätigt, oder unabhängig rezidiviertes SCNSL (diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom), diagnostiziert gemäß den WHO-Diagnosekriterien von 2016.

[2] Schriftliche Einwilligung nach Aufklärung unterzeichnet und Fähigkeit, die protokollspezifischen Besuche und damit verbundenen Verfahren einzuhalten.

[3] Kranielles MRT (nativ + kontrastverstärkt), durchgeführt innerhalb von 28 Tagen vor Studienaufnahme, muss mindestens eine messbare Läsion in zwei senkrechten Dimensionen zeigen (gemäß den Lugano-Kriterien 2014).

[4] ECOG-Leistungsstatus von 0-4.
[5] Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion, definiert wie folgt:

1. Hämatologie: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0×10⁹/L, Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 50×10⁹/L, Hämoglobin (HGB) ≥ 8,0 g/dL; keine Verabreichung von Granulozyten-Wachstumsfaktoren, Thrombozytentransfusion oder Erythrozytentransfusion innerhalb von 7 Tagen vor dem Test.
2. Leberfunktion: Serum-Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × obere Grenze des Normbereichs (ULN); Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN.
3. Nierenfunktion: Serum-Kreatinin (Cr) ≤ 1 × ULN oder Kreatinin-Clearance (CCr) ≥ 90 mL/min.
4. Herzfunktion: Herzfunktionsklasse unterhalb Grad III (NYHA-Kriterien); Echokardiographie zeigt linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%.
5. Gerinnung: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ ULN + 10 s und Prothrombinzeit (PT) ≤ ULN + 3 s.
6. Schilddrüsenfunktion: Baseline-Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) innerhalb des Normbereichs oder abnormaler Baseline-TSH mit normalem T3/T4 und ohne assoziierte Symptome.

[6] Lebenserwartung > 3 Monate.
[7] Alter ≥ 18 Jahre.
[8] Weibliche Probanden mit gebärfähigem Potenzial oder männliche Probanden mit weiblichen Partnern mit gebärfähigem Potenzial müssen während der gesamten Behandlungsdauer und für 90 Tage nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Vorliegen einer Krankheitsbeteiligung außerhalb des zentralen Nervensystems.
2. Anamnese einer zweiten primären Malignität (außer adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, oberflächlicher Blasenkrebs, Carcinoma in situ der Zervix, intramukosales Karzinom des Gastrointestinaltrakts oder Mammakarzinom, das geheilt ist und in den letzten 5 Jahren kein Rezidiv gezeigt hat).
3. Anamnese einer allergischen Erkrankung, schwerer Arzneimittelallergie oder bekannte Überempfindlichkeit gegen makromolekulare Proteinpräparate oder einen Bestandteil der PD-1-monoklonalen Antikörper-Injektionsformulierung.
4. Vorherige Behandlung mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder Anti-CTLA-4-Antikörpern oder CAR-T-Zelltherapie (oder anderen Antikörpern, die T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Pfade anzielen).
5. Frühere allogene Organtransplantation oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation.
6. Geplante Verabreichung anderer systemischer Antitumortherapien während der Studiendauer.
7. Verwendung von Krebsimpfstoffen oder anderen immunstimulatorischen Antitumortherapien innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis.
8. Schwere akute oder chronische Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
9. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung (siehe Anhang 5) oder Anamnese einer solchen Erkrankung in den letzten 2 Jahren (Patienten mit Vitiligo, Psoriasis, Alopezie oder Morbus Basedow, die in den letzten 2 Jahren keine systemische Behandlung benötigten, Hypothyreose, die nur Schilddrüsenhormonersatz benötigt, oder Typ-1-Diabetes, der nur Insulinersatz benötigt, können eingeschlossen werden).
10. Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienbehandlung, ausgenommen intranasale, inhalative oder andere lokale Glukokortikoide oder physiologische Dosen systemischer Glukokortikoide (d.h. nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent).
11. Positiver HIV-Antikörper (HIV-Ab), aktive Hepatitis oder andere unkontrollierte Infektionskrankheiten.
12. Aktuelle oder frühere Anamnese von idiopathischer Lungenfibrose oder idiopathischer Pneumonie.
13. Bekannte aktive Tuberkulose.
14. Frühere Anamnese von immunvermittelten unerwünschten Ereignissen Grad ≥3 durch vorherige Immuntherapie.
15. Anamnese definitiver neurologischer oder psychiatrischer Störungen.
16. Verabreichung von Lebendimpfstoffen gegen Infektionskrankheiten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder geplante Verwendung während der Studiendauer (z.B. Grippeimpfstoff, Windpockenimpfstoff usw.).
17. Klare Anamnese von Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
18. Schwangerschaft oder Stillzeit.
19. Teilnahme an anderen Studien mit Prüfpräparaten mit aktiver Behandlung innerhalb von 1 Monat vor der ersten Dosis.
20. Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Bewertung von Wirksamkeit oder Sicherheit in dieser Studie beeinflussen könnte.