Inibitore PD-1 combinato con Rituximab, Metotrexato e Orelabrutinib (PD-1i+RMO) per PCNSL e SCNSL di nuova diagnosi.

Criteri di inclusione:

[1] PCNSL di nuova diagnosi confermato da istopatologia o SCNSL recidivato indipendentemente (linfoma diffuso a grandi cellule B), diagnosticato secondo i criteri diagnostici WHO 2016.

[2] Consenso informato scritto firmato e capacità di rispettare le visite e le procedure correlate specificate dal protocollo.

[3] Risonanza magnetica cranica (senza mezzo di contrasto + con mezzo di contrasto) eseguita entro 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio deve mostrare almeno una lesione misurabile in due dimensioni perpendicolari (secondo i criteri di Lugano 2014).

[4] Performance status ECOG 0-4. [5] Funzione d'organo e midollare adeguata, definita come segue:

1. Ematologia: Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0×10⁹/L, conta piastrinica (PLT) ≥ 50×10⁹/L, emoglobina (HGB) ≥ 8,0 g/dL; nessuna somministrazione di fattori di crescita dei granulociti, trasfusione di piastrine o trasfusione di globuli rossi nei 7 giorni precedenti il test.
2. Funzione epatica: Bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN); alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN.
3. Funzione renale: Creatinina sierica (Cr) ≤ 1 × ULN o clearance della creatinina (CCr) ≥ 90 mL/min.
4. Funzione cardiaca: Classe di funzione cardiaca inferiore al Grado III (criteri NYHA); ecocardiografia mostra frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%.
5. Coagulazione: Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN, tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤ ULN + 10 s e tempo di protrombina (PT) ≤ ULN + 3 s.
6. Funzione tiroidea: Livello basale dell'ormone tireostimolante (TSH) entro il range normale, o TSH basale anormale con T3/T4 normali e nessun sintomo associato.

[6] Aspettativa di vita > 3 mesi. [7] Età ≥ 18 anni. [8] Soggetti di sesso femminile in età fertile o soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace per tutto il periodo di trattamento e per 90 giorni dopo l'ultima dose.

Criteri di esclusione:

1. Presenza di coinvolgimento della malattia al di fuori del sistema nervoso centrale.
2. Storia di una seconda neoplasia primaria (eccetto carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma in situ della cervice uterina, carcinoma intramucoso del tratto gastrointestinale o carcinoma mammario che è stato curato e non ha mostrato recidiva negli ultimi 5 anni).
3. Storia di malattia allergica, grave allergia a farmaci o ipersensibilità nota a preparati proteici macromolecolari o qualsiasi componente della formulazione iniettabile dell'anticorpo monoclonale anti-PD-1.
4. Trattamento precedente con anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4, o terapia con cellule CAR-T (o qualsiasi altro anticorpo che agisca sulla co-stimolazione dei linfociti T o sulle vie di checkpoint).
5. Precedente trapianto d'organo allogenico o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.
6. Pianificazione di ricevere altre terapie antitumorali sistemiche durante il periodo dello studio.
7. Uso di vaccini antitumorali o altre terapie antitumorali immunostimolanti entro 3 mesi prima della prima dose.
8. Infezione acuta o cronica grave che richieda terapia sistemica.
9. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta (fare riferimento all'Appendice 5) o storia di tale malattia negli ultimi 2 anni (possono essere arruolati pazienti con vitiligine, psoriasi, alopecia o malattia di Graves che non abbiano richiesto trattamento sistemico negli ultimi 2 anni, ipotiroidismo che richieda solo terapia sostitutiva con ormone tiroideo o diabete di tipo 1 che richieda solo terapia sostitutiva con insulina).
10. Uso di farmaci immunosoppressori entro 4 settimane prima del primo trattamento di studio, esclusi glucocorticoidi intranasali, inalatori o altri glucocorticoidi locali o dosi fisiologiche di glucocorticoidi sistemici (cioè non più di 10 mg/giorno di prednisone o equivalente).
11. Anticorpo anti-virus dell'immunodeficienza umana positivo (HIV-Ab), epatite attiva o altre malattie infettive non controllate.
12. Storia attuale o precedente di fibrosi polmonare idiopatica o polmonite idiopatica.
13. Tubercolosi attiva nota.
14. Storia precedente di eventi avversi correlati all'immunità di grado ≥3 da precedenti immunoterapie.
15. Storia di disturbi neurologici o psichiatrici definiti.
16. Somministrazione di qualsiasi vaccino vivo contro malattie infettive entro 4 settimane prima della prima dose o uso pianificato durante il periodo di studio (es. vaccino antinfluenzale, vaccino contro la varicella, ecc.).
17. Storia chiara di abuso di alcol o droghe.
18. Gravidanza o allattamento.
19. Partecipazione ad altri studi su farmaci sperimentali con trattamento attivo entro 1 mese prima della prima dose.
20. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa influenzare la valutazione dell'efficacia o della sicurezza in questo studio.