Golidocitinib contre placebo comme traitement d'entretien chez les patients atteints de PTCL avec réponse (CR/PR) après une chimiothérapie de première intention : Un essai clinique de phase III multicentrique, randomisé, en double aveugle (T-START-M1)

Critères d'inclusion :

Le sujet doit signer le formulaire de consentement éclairé (FCE) conformément aux procédures pertinentes décrites dans le chapitre, et être disposé et capable de respecter les exigences et restrictions énumérées dans le FCE et ce protocole d'étude.

2. Âge > 18 ans au moment de la signature du FCE. 3. État fonctionnel du Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) de 0 à 1, sans détérioration au cours des 2 dernières semaines.

4. Diagnostic confirmé par histopathologie de PTCL selon la classification révisée de l'OMS 2016 des néoplasmes lymphoïdes (Swerdlow SH et al., 2016). Les sous-types histologiques éligibles sont limités à : PTCL-NOS (excluant la forme cutanée primaire), ALCL ALK-négatif, AITL, et lymphome T folliculaire auxiliaire ou PTCL avec phénotype TFH (FTCL ou PTCL-TFH).

5. Les sujets doivent avoir obtenu une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) selon les critères de Lugano 2014 après une première ligne de traitement systémique standard (limitée aux schémas CHOP, BV-CHP ou similaires à CHOP), et soient soit inéligibles à la greffe (âge > 65 ans) soit éligibles à la greffe (âge ≤ 65 ans) mais aient refusé par écrit la transplantation. Le délai entre la fin du traitement initial et la première dose prévue dans cette étude doit être ≤ 3 mois.

6. Fonction médullaire et fonction des organes adéquates, définies ci-dessous :

• Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L (≥ 1,0 × 10⁹/L en cas d'envahissement médullaire par le lymphome). Les sujets ne doivent pas avoir utilisé de facteurs de stimulation des colonies dans les 7 jours précédant l'entrée dans l'étude.
• Numération plaquettaire ≥ 100 × 10⁹/L (≥ 75 × 10⁹/L en cas d'envahissement médullaire par le lymphome). Les sujets ne doivent pas avoir reçu de transfusion ou d'agents thrombopoïétiques dans les 7 jours précédant l'entrée dans l'étude.
• Hémoglobine ≥ 10 g/dL.
• Bilirubine totale ≤ 2 × limite supérieure de la normale (LSN).
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN.

• Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN, OU clairance de la créatinine calculée ou mesurée (formule de Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min, OU collecte d'urine de 24 heures démontrant une clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min.

  7. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % mesurée par échocardiographie (ECHO).

  8. Participer volontairement à l'étude clinique ; comprendre pleinement et être informé de cette étude et signer le FCE ; être disposé et capable de suivre et de terminer toutes les procédures de l'essai.

Critères d'exclusion :

Patients avec maladie de stade Ann Arbor I. 2. Tout antécédent de traitement parmi les suivants :

• Reçu tout médicament expérimental ou antitumoral dans un autre essai clinique dans les 30 jours précédant la première dose de l'étude.
• N'a pas arrêté les agents de chimiothérapie cytotoxique au moins 21 jours avant la première dose de l'étude.
• Reçu une thérapie par corticostéroïdes systémiques à une dose > 10 mg d'équivalent prednisone par jour dans la semaine précédant la première dose de l'étude.
• A subi une chirurgie majeure (à l'exclusion des procédures d'accès vasculaire) ou a connu un traumatisme significatif dans les 4 semaines précédant la première dose de l'étude, ou a une chirurgie planifiée pendant l'étude.
• Reçu une thérapie par anticorps monoclonal antitumoral (y compris le brentuximab vedotin) dans les 4 semaines ; radiothérapie dans les 3 semaines ; ou autre thérapie par immunoconjugué toxine/radio-isotope dans les 10 semaines précédant la première dose de l'étude.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de JAK ou STAT3.
• Reçu une immunothérapie antitumorale (par exemple, inhibiteurs de point de contrôle immunitaire incluant anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4) dans les 28 jours précédant la première dose de l'étude.
• Reçu des vaccins vivants atténués ou à vecteur viral dans les 28 jours précédant la première dose de l'étude.
• Utilisation actuelle (ou incapacité à arrêter ≥ 1 semaine avant la première dose) d'antagonistes de la vitamine K, d'agents antiplaquettaires ou d'anticoagulants.

Utilisation actuelle (ou incapacité à arrêter ≥ 1 semaine avant la première dose) de médicaments, suppléments à base de plantes ou aliments connus comme étant des inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A, ou substrats sensibles de BCRP/P-gp avec un index thérapeutique étroit (voir Annexe F pour les conseils sur les médicaments concomitants potentiellement interactifs).

3. Antécédent d'autres tumeurs malignes actives au cours des 5 dernières années, à l'exception des cancers localisés traités de manière curative tels que le carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein.

4. Infection active, incluant :

• Tuberculose active ou latente connue, mise en évidence par un test cutané à la tuberculine positif (> 10 mm d'induration, ou selon les critères cliniques locaux) ou des résultats suggérant une TB active/latente sur radiographie/CT thoracique.
• Antécédent connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et/ou syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).

• Infection chronique active par l'hépatite B ou C, sauf :

  a) Les sujets positifs pour l'AgHBs ou l'Ac anti-HBc sont éligibles si l'ADN du VHB est indétectable.

  b) Les sujets positifs pour l'anticorps anti-VHC sont éligibles si l'ARN du VHC est indétectable. (La LSN pour les tests d'ADN du VHB et d'ARN du VHC est définie selon les normes de laboratoire de chaque centre.)

• Autres infections virales actives (par exemple, zona), infection à cytomégalovirus (CMV) ou virus d'Epstein-Barr (EBV), à l'exclusion des hépatites B et C.

Infection active nécessitant une antibiothérapie intraveineuse, caractérisée par une instabilité hémodynamique, une aggravation/des nouveaux symptômes/signes infectieux, de nouveaux foyers infectieux à l'imagerie, ou une fièvre persistante sans autre explication.

5. Maladie cardiaque mal contrôlée ou cliniquement significative, telle que : i. Insuffisance cardiaque > classe II de la New York Heart Association (NYHA). ii. Angor instable. iii. Infarctus du myocarde au cours de l'année écoulée. iv. Arythmie supraventriculaire ou ventriculaire cliniquement significative nécessitant un traitement ou une intervention.

6. Femmes enceintes ou allaitantes, ou sujets en âge de procréer ne souhaitant pas utiliser une contraception efficace.

7. Antécédent de troubles psychiatriques graves ou incapacité à fournir un consentement éclairé.

8. Sujets présentant des nausées, des vomissements réfractaires ou des maladies gastro-intestinales chroniques pouvant altérer l'absorption du médicament.

9. Altération significative de la fonction pulmonaire, définie comme un volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) et une capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) < 60 % de la valeur prédite.

10. Présence de toxicités liées au médicament non résolues > grade 1 selon le CTCAE (sauf alopécie) avant la première dose de l'étude.

11. Toute autre condition qui, selon l'appréciation de l'investigateur, rendrait le sujet inadapté à la participation à cette étude.