Golidocitinib Versus Placebo como Terapia de Manutenção em Doentes com PTCL com Resposta (CR/PR) Após Quimioterapia de Primeira Linha: Um Estudo Clínico Multicêntrico, Randomizado, Duplamente Cego, de Fase III (T-START-M1)

Critérios de Inclusão:

O sujeito deve assinar o formulário de consentimento informado (FCI) de acordo com os procedimentos relevantes descritos no capítulo, e estar disposto e apto a cumprir os requisitos e restrições listados no FCI e neste protocolo de estudo.

2. Idade >18 anos no momento da assinatura do FCI. 3. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1, sem deterioração nas últimas 2 semanas.

4. Diagnóstico confirmado histopatologicamente de PTCL de acordo com a classificação revisada da OMS de 2016 para neoplasias linfoides (Swerdlow SH et al., 2016). Os subtipos histológicos elegíveis estão limitados a: PTCL-NOS (excluindo cutâneo primário), ALCL ALK-negativo, AITL e linfoma de células T auxiliares foliculares ou PTCL com fenótipo TFH (FTCL ou PTCL-TFH).

5. Os sujeitos devem ter alcançado uma Resposta Completa (RC) ou Resposta Parcial (RP) conforme avaliado pelos critérios de Lugano 2014 após a primeira linha de terapia sistémica padrão (limitada a CHOP, BV-CHP ou regimes semelhantes a CHOP), e serem ou inelegíveis para transplante (idade >65 anos) ou elegíveis para transplante (idade ≤65 anos) mas terem recusado o transplante por escrito. O tempo desde o fim da terapia inicial até a primeira dose planeada neste estudo deve ser ≤3 meses.

6. Função adequada da medula óssea e dos órgãos, conforme definido abaixo:

• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5 × 10⁹/L (≥1,0 × 10⁹/L em caso de envolvimento da medula óssea pelo linfoma). Os sujeitos não devem ter usado fatores estimuladores de colónias nos 7 dias anteriores à entrada no estudo.
• Contagem de plaquetas ≥100 × 10⁹/L (≥75 × 10⁹/L em caso de envolvimento da medula óssea pelo linfoma). Os sujeitos não devem ter recebido transfusão ou agentes trombopoiéticos nos 7 dias anteriores à entrada no estudo.
• Hemoglobina ≥10 g/dL.
• Bilirrubina total ≤2 × Limite Superior do Normal (LSN).
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 × LSN.

• Creatinina sérica ≤1,5 × LSN, OU depuração de creatinina calculada ou medida (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥50 mL/min, OU uma recolha de urina de 24 horas demonstrando uma depuração de creatinina ≥50 mL/min.

  7. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50% medida por ecocardiograma (ECO).

  8. Participar voluntariamente no estudo clínico; compreender e ser informado totalmente sobre este estudo e assinar o FCI; disposto e apto a seguir e completar todos os procedimentos do ensaio.

Critérios de Exclusão:

Doentes com doença em estadio clínico Ann Arbor I. 2. Qualquer um dos seguintes antecedentes de tratamento:

• Recebeu quaisquer fármacos investigacionais ou antitumorais noutro ensaio clínico nos 30 dias anteriores à primeira dose do estudo.
• Não interrompeu agentes de quimioterapia citotóxica pelo menos 21 dias antes da primeira dose do estudo.
• Recebeu terapia com corticosteroides sistémicos numa dose >10 mg de equivalente de prednisona por dia na semana anterior à primeira dose do estudo.
• Submeteu-se a cirurgia maior (excluindo procedimentos de acesso vascular) ou sofreu trauma significativo nas 4 semanas anteriores à primeira dose do estudo, ou tem cirurgia planeada durante o estudo.
• Recebeu terapia com anticorpo monoclonal antitumoral (incluindo brentuximab vedotin) nas 4 semanas; radioterapia nas 3 semanas; ou outra terapia de imunoconjugado com toxina/radioisótopo nas 10 semanas anteriores à primeira dose do estudo.
• Tratamento prévio com um inibidor de JAK ou STAT3.
• Recebeu imunoterapia antitumoral (por exemplo, inibidores de checkpoint imunológico incluindo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4) nos 28 dias anteriores à primeira dose do estudo.
• Recebeu vacinas vivas atenuadas ou de vetor viral nos 28 dias anteriores à primeira dose do estudo.
• Uso atual (ou incapacidade de interromper ≥1 semana antes da primeira dose) de antagonistas da vitamina K, agentes antiplaquetários ou anticoagulantes.

Uso atual (ou incapacidade de interromper ≥1 semana antes da primeira dose) de medicamentos, suplementos à base de plantas ou alimentos conhecidos por serem potentes indutores ou inibidores do CYP3A, ou substratos sensíveis do BCRP/P-gp com um índice terapêutico estreito (ver Apêndice F para orientação sobre medicamentos concomitantes potencialmente interativos).

3. Antecedente de outras neoplasias ativas nos últimos 5 anos, exceto cancros localizados tratados com intenção curativa, como carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, cancro superficial da bexiga ou carcinoma in situ da próstata, colo do útero ou mama.

4. Infeção ativa, incluindo:

• Tuberculose ativa ou latente conhecida, evidenciada por teste cutâneo PPD positivo (>10 mm de induração, ou conforme critérios clínicos locais) ou achados sugestivos de TB ativa/latente em radiografia/TAC torácica.
• Antecedente conhecido de infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) e/ou Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA).

• Infeção crónica ativa por Hepatite B ou C, exceto:

  a) Sujeitos positivos para HBsAg ou HBcAb são elegíveis se o ADN-VHB for indetetável.

  b) Sujeitos positivos para anticorpo VHC são elegíveis se o ARN-VHC for indetetável. (O LSN para os ensaios de ADN-VHB e ARN-VHC é definido de acordo com os padrões laboratoriais de cada centro.)

• Outras infeções virais ativas (por exemplo, herpes zoster), infeção por citomegalovírus (CMV) ou vírus de Epstein-Barr (EBV), excluindo Hepatite B e C.

Infeção ativa que requeira terapia antimicrobiana intravenosa, caracterizada por instabilidade hemodinâmica, agravamento/novos sintomas/sinais infeciosos, novos focos infeciosos em imagiologia ou febre persistente sem outra explicação.

5. Doença cardíaca mal controlada ou clinicamente significativa, como: i. Insuficiência cardíaca > classe II da New York Heart Association (NYHA). ii. Angina instável. iii. Enfarte do miocárdio no último ano. iv. Arritmia supraventricular ou ventricular clinicamente significativa que requeira tratamento ou intervenção.

6. Mulheres grávidas ou a amamentar, ou sujeitos com potencial de procriação não dispostos a usar contraceção eficaz.

7. Antecedente de perturbações psiquiátricas graves ou incapacidade de fornecer consentimento informado.

8. Sujeitos com náuseas, vómitos refratários ou doenças gastrointestinais crónicas que possam prejudicar a absorção do fármaco.

9. Comprometimento significativo da função pulmonar, definido como volume expiratório forçado no 1º segundo (VEF1) e capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) <60% do previsto.

10. Presença de toxicidades relacionadas com fármacos não resolvidas > Grau 1 de acordo com o CTCAE (exceto alopecia) antes da primeira dose do estudo.

11. Qualquer outra condição que, a critério do investigador, torne o sujeito inadequado para participação neste estudo.