Golidocitinib versus Placebo als Erhaltungstherapie bei PTCL-Patienten mit Ansprechen (CR/PR) nach Erstlinienchemotherapie: Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Phase-III-Studie (T-START-M1)

Einschlusskriterien:

Der Proband muss die Einverständniserklärung (ICF) gemäß den im Kapitel beschriebenen relevanten Verfahren unterschreiben und bereit und in der Lage sein, die in der ICF und diesem Studienprotokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einzuhalten.

2. Alter >18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterschrift der ICF. 3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0 bis 1, ohne Verschlechterung innerhalb der letzten 2 Wochen.

4. Histopathologisch bestätigte Diagnose von PTCL gemäß der revidierten WHO-Klassifikation lymphatischer Neoplasien von 2016 (Swerdlow SH et al., 2016). Eligible histologische Subtypen sind beschränkt auf: PTCL-NOS (ausgenommen primär kutan), ALK-negative ALCL, AITL und follikuläres Helfer-T-Zell-Lymphom oder PTCL mit TFH-Phänotyp (FTCL oder PTCL-TFH).

5. Probanden müssen eine komplette Remission (CR) oder partielle Remission (PR) gemäß den Lugano 2014-Kriterien nach Erstlinien-Standardtherapie (beschränkt auf CHOP, BV-CHP oder CHOP-ähnliche Schemata) erreicht haben und entweder für eine Transplantation nicht geeignet (Alter >65 Jahre) oder für eine Transplantation geeignet (Alter ≤65 Jahre) sind, aber eine schriftliche Ablehnung der Transplantation vorgelegt haben. Der Zeitraum vom Ende der Ersttherapie bis zur geplanten ersten Dosis in dieser Studie muss ≤3 Monate betragen.

6. Ausreichende Knochenmark- und Organfunktion, wie nachstehend definiert:

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L (≥1,0 × 10⁹/L bei Knochenmarkbeteiligung durch Lymphom). Probanden dürfen innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschluss keine koloniestimulierenden Faktoren verwendet haben.
• Thrombozytenzahl ≥100 × 10⁹/L (≥75 × 10⁹/L bei Knochenmarkbeteiligung durch Lymphom). Probanden dürfen innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschluss keine Transfusion oder thrombozytopoetischen Substanzen erhalten haben.
• Hämoglobin ≥10 g/dL.
• Gesamtbilirubin ≤2 × obere Grenze des Normalbereichs (ULN).
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN.

• Serumkreatinin ≤1,5 × ULN, ODER berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) ≥50 mL/min, ODER eine 24-Stunden-Urinsammlung, die eine Kreatinin-Clearance ≥50 mL/min zeigt.

  7. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50%, gemessen mittels Echokardiographie (ECHO).

  8. Freiwillige Teilnahme an der klinischen Studie; vollständiges Verständnis und Information über diese Studie und Unterschrift der ICF; bereit und in der Lage, alle Studienverfahren zu befolgen und abzuschließen.

Ausschlusskriterien:

Patienten mit klinischem Stadium Ann Arbor I. 2. Eine der folgenden Behandlungsvorgeschichten:

• Erhielt innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Studiendosis andere experimentelle oder antitumorale Medikamente in einer anderen klinischen Studie.
• Hat zytotoxische Chemotherapeutika nicht mindestens 21 Tage vor der ersten Studiendosis abgesetzt.
• Erhielt systemische Kortikosteroidtherapie mit einer Dosis >10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag innerhalb von 1 Woche vor der ersten Studiendosis.
• Unterzog sich einer größeren Operation (ausgenommen Gefäßzugriffsverfahren) oder erlitt ein signifikantes Trauma innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studiendosis oder hat eine geplante Operation während der Studie.
• Erhielt antitumorale monoklonale Antikörpertherapie (einschließlich Brentuximab Vedotin) innerhalb von 4 Wochen; Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen; oder andere Toxin-/Radioisotop-Immunokonjugat-Therapie innerhalb von 10 Wochen vor der ersten Studiendosis.
• Vorherige Behandlung mit einem JAK- oder STAT3-Inhibitor.
• Erhielt antitumorale Immuntherapie (z.B. Immuncheckpoint-Inhibitoren einschließlich Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-CTLA-4) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studiendosis.
• Erhielt lebendabgeschwächte oder virale Vektorimpfstoffe innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studiendosis.
• Aktuelle Anwendung (oder Unfähigkeit, ≥1 Woche vor der ersten Dosis abzusetzen) von Vitamin-K-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulantien.

Aktuelle Anwendung (oder Unfähigkeit, ≥1 Woche vor der ersten Dosis abzusetzen) von Medikamenten, pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln oder Lebensmitteln, die als starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A bekannt sind, oder empfindliche Substrate von BCRP/P-gp mit engem therapeutischen Index (siehe Anhang F für Leitlinien zu potenziell interagierenden Begleitmedikamenten).

3. Anamnese anderer aktiver Malignome innerhalb der letzten 5 Jahre, außer kurativ behandelter lokalisierter Krebsarten wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs oder Karzinom in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.

4. Aktive Infektion, einschließlich:

• Bekannte aktive oder latente Tuberkulose, belegt durch positiven PPD-Hauttest (>10 mm Induration oder nach lokalen klinischen Kriterien) oder Befunde, die auf aktive/latente TB im Röntgen-/CT-Thorax hindeuten.
• Bekannte Anamnese einer Humanen Immundefizienz-Virus (HIV)-Infektion und/oder des erworbenen Immundefektsyndroms (AIDS).

• Chronisch aktive Hepatitis B oder C-Infektion, außer:

  a) Probanden mit positivem HBsAg oder HBcAb sind eligible, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist.

  b) Probanden mit positivem HCV-Antikörper sind eligible, wenn HCV-RNA nicht nachweisbar ist. (Der ULN für HBV-DNA- und HCV-RNA-Assays ist gemäß den Laborstandards jedes Zentrums definiert.)

• Andere aktive Virusinfektionen (z.B. Herpes zoster), Zytomegalievirus (CMV)- oder Epstein-Barr-Virus (EBV)-Infektion, ausgenommen Hepatitis B und C.

Aktive Infektion, die intravenöse antimikrobielle Therapie erfordert, gekennzeichnet durch hämodynamische Instabilität, Verschlechterung/neue Infektionssymptome/-zeichen, neue Infektionsherde in der Bildgebung oder anhaltendes Fieber ohne andere Erklärung.

5. Schlecht kontrollierte oder klinisch signifikante Herzerkrankung, wie: i. Herzinsuffizienz > New York Heart Association (NYHA) Klasse II. ii. Instabile Angina pectoris. iii. Myokardinfarkt innerhalb des letzten Jahres. iv. Klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmie, die Behandlung oder Intervention erfordert.

6. Schwangere oder stillende Frauen oder Probanden mit Kinderwunsch, die nicht bereit sind, wirksame Verhütungsmittel zu verwenden.

7. Anamnese schwerer psychiatrischer Störungen oder Unfähigkeit, eine informierte Einwilligung zu erteilen.

8. Probanden mit therapierefraktärer Übelkeit, Erbrechen oder chronischen gastrointestinalen Erkrankungen, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen können.

9. Signifikante Einschränkung der Lungenfunktion, definiert als forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde (FEV1) und Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) <60 % des Sollwerts.

10. Vorhandensein ungelöster arzneimittelbedingter Toxizitäten > Grad 1 gemäß CTCAE (außer Alopezie) vor der ersten Studiendosis.

11. Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers den Probanden für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet macht.