Golidocitinib versus Placebo jako udržovací léčba u pacientů s PTCL s odpovědí (CR/PR) po první linii chemoterapie: Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, klinická studie fáze III (T-START-M1)

Inkluzní kritéria:

Subjekt musí podepsat informovaný souhlas (ICF) v souladu s příslušnými postupy popsanými v kapitole a musí být ochoten a schopen dodržovat požadavky a omezení uvedená v ICF a v tomto protokolu studie.

2. Věk >18 let v době podpisu ICF. 3. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1, bez zhoršení v posledních 2 týdnech.

4. Histopatologicky potvrzená diagnóza PTCL podle revidované klasifikace WHO pro lymfoidní nádory z roku 2016 (Swerdlow SH a kol., 2016). Způsobilé histologické podtypy jsou omezeny na: PTCL-NOS (kromě primárního kožního), ALK-negativní ALCL, AITL a folikulární pomocný T-buněčný lymfom nebo PTCL s fenotypem TFH (FTCL nebo PTCL-TFH).

5. Subjekty musely dosáhnout kompletní remise (CR) nebo parciální remise (PR) podle kritérií Lugano 2014 po první linii systémové standardní terapie (omezeno na CHOP, BV-CHP nebo CHOP-podobné režimy) a jsou buď nevhodné pro transplantaci (věk >65 let), nebo vhodné pro transplantaci (věk ≤65 let), ale poskytly písemné odmítnutí transplantace. Čas od ukončení počáteční terapie do plánované první dávky v této studii musí být ≤3 měsíce.

6. Dostatečná funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L (≥1,0 × 10⁹/L v případě postižení kostní dřeně lymfomem). Subjekty nesměly používat kolonie stimulující faktory do 7 dnů před vstupem do studie.
• Počet trombocytů ≥100 × 10⁹/L (≥75 × 10⁹/L v případě postižení kostní dřeně lymfomem). Subjekty nesměly dostat transfuzi nebo trombopoetické látky do 7 dnů před vstupem do studie.
• Hemoglobin ≥10 g/dL.
• Celkový bilirubin ≤2 × horní hranice normálu (ULN).
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5 × ULN.

• Kreatinin v séru ≤1,5 × ULN, NEBO vypočtená nebo měřená clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) ≥50 mL/min, NEBO 24hodinový sběr moči prokazující clearance kreatininu ≥50 mL/min.

  7. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50% měřená echokardiografií (ECHO).

  8. Dobrovolně se účastnit klinické studie; plně rozumět a být informován o této studii a podepsat ICF; být ochoten a schopen dodržovat a dokončit všechny postupy studie.

Exkluzní kritéria:

Pacienti s klinickým stadiem Ann Arbor I. 2. Jakákoli z následujících léčebných anamnéz:

• Dostali jakékoli experimentální nebo protinádorové léky v jiné klinické studii do 30 dnů před první studijní dávkou.
• Nepřerušili cytotoxickou chemoterapii alespoň 21 dnů před první studijní dávkou.
• Dostávali systémovou kortikosteroidní terapii v dávce >10 mg prednisonového ekvivalentu denně do 1 týdne před první studijní dávkou.
• Podstoupili velkou operaci (kromě procedur pro cévní přístup) nebo utrpěli významné trauma do 4 týdnů před první studijní dávkou, nebo mají plánovanou operaci během studie.
• Dostali protinádorovou monoklonální protilátkovou terapii (včetně brentuximab vedotin) do 4 týdnů; radioterapii do 3 týdnů; nebo jinou toxin/radioizotop-imunokonjugátovou terapii do 10 týdnů před první studijní dávkou.
• Předchozí léčba inhibitorem JAK nebo STAT3.
• Dostali protinádorovou imunoterapii (např. inhibitory imunitních checkpointů včetně anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4) do 28 dnů před první studijní dávkou.
• Dostali živé atenuované nebo virové vektorové vakcíny do 28 dnů před první studijní dávkou.
• Aktuální užívání (nebo neschopnost přerušit ≥1 týden před první dávkou) antagonistů vitaminu K, antiagregancií nebo antikoagulancií.

Aktuální užívání (nebo neschopnost přerušit ≥1 týden před první dávkou) léků, bylinných doplňků nebo potravin známých jako silné induktory nebo inhibitory CYP3A, nebo citlivých substrátů BCRP/P-gp s úzkým terapeutickým indexem (viz Příloha F pro pokyny k potenciálně interagujícím současným lékům).

3. Anamnéza jiných aktivních malignit v posledních 5 letech, kromě radikálně léčených lokalizovaných karcinomů, jako je bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního hrdla nebo prsu.

4. Aktivní infekce, včetně:

• Známá aktivní nebo latentní tuberkulóza, prokázaná pozitivním PPD kožním testem (>10 mm indurace, nebo podle místních klinických kritérií) nebo nálezy naznačující aktivní/latentní TB na rentgenu/CT hrudníku.
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) a/nebo syndromu získané imunodeficience (AIDS).

• Chronická aktivní hepatitida B nebo C, kromě:

  a) Subjekty pozitivní na HBsAg nebo HBcAb jsou způsobilé, pokud je HBV-DNA nedetekovatelná.

  b) Subjekty pozitivní na protilátky proti HCV jsou způsobilé, pokud je HCV-RNA nedetekovatelná. (Horní hranice normálu pro testy HBV-DNA a HCV-RNA je definována podle laboratorních standardů každého centra.)

• Jiné aktivní virové infekce (např. herpes zoster), cytomegalovirus (CMV) nebo infekce virem Epstein-Barrové (EBV), kromě hepatitidy B a C.

Aktivní infekce vyžadující intravenózní antimikrobiální terapii, charakterizovaná hemodynamickou nestabilitou, zhoršením/novými infekčními příznaky/symptomy, novými infekčními ložisky na zobrazovacích vyšetřeních nebo přetrvávající horečkou bez jiného vysvětlení.

5. Špatně kontrolované nebo klinicky významné srdeční onemocnění, jako je: i. Srdeční selhání > New York Heart Association (NYHA) třídy II. ii. Nestabilní angina pectoris. iii. Infarkt myokardu v posledním roce. iv. Klinicky významná supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo intervenci.

6. Těhotné nebo kojící ženy, nebo subjekty s reprodukčním potenciálem neochotné používat účinnou antikoncepci.

7. Anamnéza závažných psychiatrických poruch nebo neschopnost poskytnout informovaný souhlas.

8. Subjekty s refrakterní nevolností, zvracením nebo chronickými gastrointestinálními onemocněními, která mohou narušit vstřebávání léku.

9. Významné poškození plicní funkce, definované jako vynucený výdechový objem za 1 sekundu (FEV1) a difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) <60 % predikované hodnoty.

10. Přítomnost nevyřešených lékových toxicit > Stupeň 1 podle CTCAE (kromě alopecie) před první studijní dávkou.

11. Jakýkoli jiný stav, který by podle posouzení vyšetřovatele činil subjekt nevhodným pro účast v této studii.