Golidocitinib w porównaniu z placebo jako terapia podtrzymująca u pacjentów z PTCL z odpowiedzią (CR/PR) po chemioterapii pierwszoliniowej: wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, badanie kliniczne fazy III (T-START-M1)

Kryteria włączenia:

Pacjent musi podpisać formularz świadomej zgody (ICF) zgodnie z procedurami opisanymi w rozdziale oraz być chętny i zdolny do przestrzegania wymagań i ograniczeń wymienionych w ICF i niniejszym protokole badania.

2. Wiek >18 lat w momencie podpisania ICF. 3. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 do 1, bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni.

4. Histopatologicznie potwierdzone rozpoznanie PTCL zgodnie z zrewidowaną klasyfikacją WHO nowotworów limfoidalnych z 2016 roku (Swerdlow SH i in., 2016). Kwalifikujące podtypy histologiczne ograniczają się do: PTCL-NOS (z wyłączeniem pierwotnie skórnego), ALK-ujemny ALCL, AITL oraz chłoniak z komórek T pomocniczych pęcherzykowych lub PTCL z fenotypem TFH (FTCL lub PTCL-TFH).

5. Pacjenci muszą osiągnąć całkowitą remisję (CR) lub częściową remisję (PR) według kryteriów Lugano 2014 po pierwszej linii standardowej terapii systemowej (ograniczonej do CHOP, BV-CHP lub schematów podobnych do CHOP) oraz być niekwalifikującymi się do przeszczepienia (wiek >65 lat) lub kwalifikującymi się do przeszczepienia (wiek ≤65 lat), ale złożyli pisemną odmowę przeszczepienia. Czas od zakończenia początkowej terapii do planowanej pierwszej dawki w tym badaniu musi wynosić ≤3 miesiące.

6. Prawidłowa funkcja szpiku kostnego i narządów, zgodnie z poniższymi definicjami:

• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L (≥1,0 × 10⁹/L w przypadku zajęcia szpiku kostnego przez chłoniaka). Pacjenci nie mogli stosować czynników stymulujących kolonie w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania.
• Liczba płytek krwi ≥100 × 10⁹/L (≥75 × 10⁹/L w przypadku zajęcia szpiku kostnego przez chłoniaka). Pacjenci nie mogli otrzymać transfuzji lub leków trombopoetycznych w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania.
• Hemoglobina ≥10 g/dL.
• Całkowita bilirubina ≤2 × górna granica normy (ULN).
• Alaninowa aminotransferaza (ALT) i asparaginianowa aminotransferaza (AST) ≤2,5 × ULN.

• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 × ULN, LUB obliczony lub zmierzony klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) ≥50 mL/min, LUB 24-godzinny zbiór moczu wykazujący klirens kreatyniny ≥50 mL/min.

  7. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% zmierzona echokardiogramem (ECHO).

  8. Dobrowolny udział w badaniu klinicznym; pełne zrozumienie i poinformowanie o tym badaniu oraz podpisanie ICF; chęć i zdolność do przestrzegania i ukończenia wszystkich procedur badania.

Kryteria wykluczenia:

Pacjenci z klinicznym stadium Ann Arbor I. 2. Każda z poniższych historii leczenia:

• Otrzymanie jakichkolwiek badanych lub przeciwnowotworowych leków w innym badaniu klinicznym w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką w tym badaniu.
• Nieprzerwanie leków cytotoksycznych chemioterapii przez co najmniej 21 dni przed pierwszą dawką w tym badaniu.
• Otrzymanie systemowej terapii kortykosteroidami w dawce >10 mg równoważnika prednizonu dziennie w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką w tym badaniu.
• Przeprowadzenie poważnej operacji (z wyłączeniem procedur dostępu naczyniowego) lub doświadczenie znaczącego urazu w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką w tym badaniu, lub planowana operacja w trakcie badania.
• Otrzymanie przeciwnowotworowej terapii przeciwciałami monoklonalnymi (w tym brentuksymabem vedotyną) w ciągu 4 tygodni; radioterapii w ciągu 3 tygodni; lub innej terapii toksyną/radioizotopowo-immunokoniugatowej w ciągu 10 tygodni przed pierwszą dawką w tym badaniu.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem JAK lub STAT3.
• Otrzymanie przeciwnowotworowej immunoterapii (np. inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego, w tym anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-CTLA-4) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką w tym badaniu.
• Otrzymanie atenuowanych żywych lub wektorowych szczepionek wirusowych w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką w tym badaniu.
• Aktualne stosowanie (lub niemożność odstawienia ≥1 tydzień przed pierwszą dawką) antagonistów witaminy K, leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych.

Aktualne stosowanie (lub niemożność odstawienia ≥1 tydzień przed pierwszą dawką) leków, suplementów ziołowych lub pokarmów znanych jako silne induktory lub inhibitory CYP3A, lub wrażliwych substratów BCRP/P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz Załącznik F dotyczący potencjalnie interakujących leków towarzyszących).

3. Historia innych aktywnych nowotworów w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem wyleczonych miejscowych nowotworów, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.

4. Aktywna infekcja, w tym:

• Znana aktywna lub utajona gruźlica, potwierdzona dodatnim testem skórnym PPD (>10 mm nacieku, lub według lokalnych kryteriów klinicznych) lub wynikami sugerującymi aktywną/utajoną TB na zdjęciu RTG/KT klatki piersiowej.
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) i/lub zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS).

• Przewlekłe aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, z wyjątkiem:

  a) Pacjenci dodatni na HBsAg lub HBcAb kwalifikują się, jeśli HBV-DNA jest niewykrywalne.

  b) Pacjenci dodatni na przeciwciała HCV kwalifikują się, jeśli HCV-RNA jest niewykrywalne. (ULN dla testów HBV-DNA i HCV-RNA jest definiowane według standardów laboratoryjnych każdego ośrodka.)

• Inne aktywne infekcje wirusowe (np. półpasiec), zakażenie cytomegalowirusem (CMV) lub wirusem Epsteina-Barr (EBV), z wyłączeniem wirusowego zapalenia wątroby typu B i C.

Aktywna infekcja wymagająca dożylnej antybiotykoterapii, charakteryzująca się niestabilnością hemodynamiczną, pogorszeniem/nowymi objawami/objawami infekcji, nowymi ogniskami infekcji w obrazowaniu lub utrzymującą się gorączką bez innego wyjaśnienia.

5. Źle kontrolowana lub klinicznie istotna choroba serca, taka jak: i. Niewydolność serca > klasa II według New York Heart Association (NYHA). ii. Niestabilna dławica piersiowa. iii. Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatniego roku. iv. Klinicznie istotna arytmia nadkomorowa lub komorowa wymagająca leczenia lub interwencji.

6. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, lub pacjenci w wieku rozrodczym niechętni do stosowania skutecznej antykoncepcji.

7. Historia ciężkich zaburzeń psychicznych lub niemożność udzielenia świadomej zgody.

8. Pacjenci z opornymi nudnościami, wymiotami lub przewlekłymi chorobami przewodu pokarmowego, które mogą upośledzać wchłanianie leku.

9. Znaczne upośledzenie czynności płuc, zdefiniowane jako natężona objętość wydechowa w pierwszej sekundzie (FEV1) i zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) <60% wartości przewidywanej.

10. Obecność nierozwiązanych toksyczności związanych z lekami > stopnia 1 według CTCAE (z wyjątkiem łysienia) przed pierwszą dawką w tym badaniu.

11. Jakikolwiek inny stan, który, według oceny badacza, sprawiłby, że pacjent nie nadaje się do udziału w tym badaniu.