Голидоцитиниб против плацебо в качестве поддерживающей терапии у пациентов с ПТКЛ, достигших ответа (ПО/ЧО) после первой линии химиотерапии: многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, клиническое исследование III фазы (T-START-M1)

Критерии включения:

Субъект должен подписать форму информированного согласия (ИС) в соответствии с процедурами, описанными в соответствующей главе, быть готовым и способным соблюдать требования и ограничения, перечисленные в ИС и данном протоколе исследования.

2. Возраст >18 лет на момент подписания ИС. 3. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1, без ухудшения в течение последних 2 недель.

4. Гистопатологически подтвержденный диагноз ПТКЛ в соответствии с пересмотренной классификацией ВОЗ лимфоидных новообразований 2016 года (Swerdlow SH и соавт., 2016). Подходящие гистологические подтипы ограничены: ПТКЛ-БНО (исключая первичный кожный), АЛК-негативная АЛКЛ, АИТЛ и фолликулярная Т-хелперная лимфома или ПТКЛ с фенотипом TFH (ФТКЛ или ПТКЛ-TFH).

5. Субъекты должны достичь полного ответа (ПО) или частичного ответа (ЧО), оцененного по критериям Лугано 2014 года, после первой линии стандартной системной терапии (ограниченной схемами CHOP, BV-CHP или CHOP-подобными), и быть либо непригодными для трансплантации (возраст >65 лет), либо пригодными для трансплантации (возраст ≤65 лет), но предоставившими письменный отказ от трансплантации. Время от окончания начальной терапии до запланированного первого введения препарата в данном исследовании должно составлять ≤3 месяца.

6. Адекватная функция костного мозга и органов, как определено ниже:

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5 × 10⁹/л (≥1,0 × 10⁹/л в случае поражения костного мозга лимфомой). Субъекты не должны использовать колониестимулирующие факторы в течение 7 дней до включения в исследование.
• Количество тромбоцитов ≥100 × 10⁹/л (≥75 × 10⁹/л в случае поражения костного мозга лимфомой). Субъекты не должны получать трансфузии или тромбопоэтические препараты в течение 7 дней до включения в исследование.
• Гемоглобин ≥10 г/дл.
• Общий билирубин ≤2 × верхнего предела нормы (ВПН).
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 × ВПН.

• Сывороточный креатинин ≤1,5 × ВПН, ИЛИ рассчитанный или измеренный клиренс креатинина (по формуле Кокрофта-Голта) ≥50 мл/мин, ИЛИ 24-часовой сбор мочи, демонстрирующий клиренс креатинина ≥50 мл/мин.

  7. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%, измеренная с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ).

  8. Добровольное участие в клиническом исследовании; полное понимание и информированность о данном исследовании и подписание ИС; готовность и способность следовать и выполнять все процедуры исследования.

Критерии исключения:

Пациенты с клинической стадией Ann Arbor I. 2. Любой из следующих анамнезов лечения:

• Получали любые исследуемые или противоопухолевые препараты в другом клиническом исследовании в течение 30 дней до первой дозы в данном исследовании.
• Не прекратили прием цитотоксических химиотерапевтических препаратов как минимум за 21 день до первой дозы в исследовании.
• Получали системную кортикостероидную терапию в дозе >10 мг преднизолона в эквиваленте в день в течение 1 недели до первой дозы в исследовании.
• Перенесли крупное хирургическое вмешательство (за исключением процедур сосудистого доступа) или значительную травму в течение 4 недель до первой дозы в исследовании, или имеют запланированное хирургическое вмешательство в ходе исследования.
• Получали противоопухолевую терапию моноклональными антителами (включая брентуксимаб ведотин) в течение 4 недель; лучевую терапию в течение 3 недель; или другую терапию токсин/радиоизотоп-иммуноконъюгатами в течение 10 недель до первой дозы в исследовании.
• Предыдущее лечение ингибитором JAK или STAT3.
• Получали противоопухолевую иммунотерапию (например, ингибиторы иммунных контрольных точек, включая анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-CTLA-4) в течение 28 дней до первой дозы в исследовании.
• Получали живые аттенуированные или вирусные векторные вакцины в течение 28 дней до первой дозы в исследовании.
• Текущее использование (или неспособность прекратить ≥1 неделю до первой дозы) антагонистов витамина K, антиагрегантов или антикоагулянтов.

Текущее использование (или неспособность прекратить ≥1 неделю до первой дозы) лекарственных препаратов, растительных добавок или продуктов питания, известных как мощные индукторы или ингибиторы CYP3A, или чувствительных субстратов BCRP/P-gp с узким терапевтическим индексом (см. Приложение F для руководства по потенциально взаимодействующим сопутствующим лекарственным средствам).

3. Анамнез других активных злокачественных новообразований в течение последних 5 лет, за исключением радикально излеченных локализованных раков, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.

4. Активная инфекция, включая:

• Известный активный или латентный туберкулез, подтвержденный положительной кожной пробой с ППД (>10 мм инфильтрата или согласно местным клиническим критериям) или находками, указывающими на активный/латентный ТБ на рентгенограмме/КТ грудной клетки.
• Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и/или синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД).

• Хроническая активная инфекция гепатита B или C, за исключением:

  а) Субъекты с положительным HBsAg или HBcAb имеют право на участие, если ДНК HBV не определяется.

  б) Субъекты с положительным антителом к HCV имеют право на участие, если РНК HCV не определяется. (ВПН для анализов ДНК HBV и РНК HCV определяется по стандартам лаборатории каждого центра.)

• Другие активные вирусные инфекции (например, опоясывающий герпес), цитомегаловирусная (ЦМВ) или инфекция вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ), исключая гепатиты B и C.

Активная инфекция, требующая внутривенной антимикробной терапии, характеризующаяся гемодинамической нестабильностью, ухудшением/новыми инфекционными симптомами/признаками, новыми инфекционными очагами на визуализации или персистирующей лихорадкой без другого объяснения.

5. Плохо контролируемое или клинически значимое заболевание сердца, такое как: i. Сердечная недостаточность > II класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). ii. Нестабильная стенокардия. iii. Инфаркт миокарда в течение последнего года. iv. Клинически значимая наджелудочковая или желудочковая аритмия, требующая лечения или вмешательства.

6. Беременные или кормящие женщины, или субъекты детородного потенциала, не желающие использовать эффективную контрацепцию.

7. Анамнез тяжелых психических расстройств или неспособность дать информированное согласие.

8. Субъекты с рефрактерной тошнотой, рвотой или хроническими желудочно-кишечными заболеваниями, которые могут нарушать всасывание препарата.

9. Значительное нарушение функции легких, определяемое как объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) и диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) <60% от прогнозируемого.

10. Наличие неразрешенных лекарственно-связанных токсичностей > 1 степени по CTCAE (за исключением алопеции) до первой дозы в исследовании.

11. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, делает субъекта непригодным для участия в данном исследовании.