PH 2 Pemigatinib dans le GIST déficient en SDH (PEMIGIST)

Critères d'inclusion :

• Le participant doit avoir un GIST déficient en SDH confirmé histologiquement. Les participants doivent avoir une maladie localement avancée ou métastatique non accessible à la chirurgie.
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion pouvant être mesurée avec précision dans au moins une dimension (le plus grand diamètre à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et le petit axe pour les lésions ganglionnaires) comme ≥20 mm (≥2 cm) par radiographie pulmonaire ou comme ≥10 mm (≥1 cm) par scanner, IRM ou compas lors d'un examen clinique. Voir la section 12 (Mesure de l'effet) pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Les participants doivent avoir une maladie progressant radiologiquement documentée avant l'inclusion dans l'étude selon l'évaluation de l'investigateur.
• Âge ≥18 ans
• État de performance ECOG ≤2

• Les participants doivent avoir une fonction organique et médullaire adéquate comme défini ci-dessous :

  • Hémoglobine > 8 g/dL. Les patients avec une hémoglobine de 7,5-8,0 g/dL peuvent être éligibles si la valeur est chronique, il n'y a pas de signe clinique de saignement actif, et l'éligibilité est confirmée après examen et approbation par l'investigateur-promoteur
  • Numération absolue des neutrophiles ≥1 000/mcL
  • Plaquettes ≥100 000/mcL
  • Bilirubine totale ≤1,5 × limite supérieure normale (LSN) institutionnelle
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × LSN institutionnelle (sauf en cas de métastases hépatiques, auquel cas elle doit être ≤5 × LSN)
  • Taux de filtration glomérulaire (TFG) ≥60 mL/min/1,73 m² (en utilisant la formule CDK-EPI, voir l'annexe B)
• Les participants infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace n'interagissant pas avec le CYP3A4 (voir section 3.2.3) avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai.
• Pour les participants présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
• Les participants avec des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les participants avec une infection par le VHC actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale du VHC indétectable.
• Les participants avec des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après un traitement dirigé vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression.
• Les participants doivent être exempts de maladies malignes invasives antérieures depuis >5 ans, à l'exception du carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau traité curativement ou du carcinome in situ du col de l'utérus. NOTE : En cas d'antécédent de malignité, les participants ne doivent pas recevoir d'autre traitement spécifique pour ce cancer.
• Les participants doivent avoir terminé leur traitement anticancéreux antérieur : la chimiothérapie ou la radiothérapie doit avoir été terminée depuis plus de 2 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant l'entrée dans l'étude.
• Les participants doivent s'être remis des événements indésirables dus au traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire, avoir des toxicités résiduelles > grade 1), à l'exception de l'alopécie.
• Les participants avec des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent avoir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque utilisant la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les participants doivent être de classe 2B ou mieux.
• Les participants doivent avoir un intervalle QTc inférieur à 450 msec. Le QTc sera calculé via la formule de Fridericia.
• Le participant est disposé à respecter le protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris subir le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
• Le participant doit être capable d'avaler et de garder les comprimés.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant la dose initiale de pemigatinib (INCB054828), et à nouveau dans les 7 jours précédant le traitement le jour 1. Si le dépistage a lieu dans les 7 jours précédant le jour 1, un seul test de grossesse est requis.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit. Les participants avec une capacité de décision altérée (CDA) qui ont un représentant légalement autorisé (RLA) et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles.

Critères d'exclusion :

• Les participants recevant d'autres agents expérimentaux.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au pemigatinib (INCB054828).
• L'administration concomitante avec des substrats sensibles/des médicaments à index thérapeutique étroit du CYP3A4, P-gp BCRP, MATE1 et MATE2K, et des inhibiteurs et inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée. Faire preuve de prudence avec les inhibiteurs et inducteurs puissants de P-gp. Comme les listes de ces agents changent constamment, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inclusion/de consentement éclairé, le participant sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le participant envisage de prendre un nouveau médicament en vente libre ou un produit à base de plantes. (Voir l'annexe C : Document d'information sur les médicaments du participant et carte de portefeuille).
• Les participants avec une maladie intercurrente non contrôlée.
• Les participants avec une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Femmes en âge de procréer ne souhaitant ou ne pouvant pas utiliser de contraception du dépistage jusqu'à 4 mois après l'arrêt de l'administration de pemigatinib
• Hommes ne souhaitant ou ne pouvant pas utiliser de contraception du dépistage jusqu'à 4 mois après l'arrêt de l'administration de pemigatinib.
• Participants précédemment traités avec un inhibiteur de FGFR.
• Antécédents d'hypovitaminose D nécessitant des doses supraphysiologiques (par exemple, 50 000 UI/semaine ou plus). Les suppléments de vitamine D sont autorisés.
• Participants avec des niveaux de calcium et de phosphate dépassant la limite supérieure normale (LSN) malgré une intervention médicale dans les 2 semaines précédant la première dose de pemigatinib.

• Signes actuels d'anomalies cornéennes ou rétiniennes pouvant augmenter la toxicité oculaire, y compris mais sans s'y limiter :

  • Souffrant actuellement de rétinopathie séreuse centrale (RSC) ou d'occlusion veineuse rétinienne (OVR), ou avec des antécédents pertinents
  • Dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) humide active
  • Rétinopathie diabétique avec œdème maculaire
  • Glaucome incontrôlable
  • Kératopathie, telle que kératite, kératoconjonctivite, kératopathie, abrasion cornéenne, inflammation ou ulcération
• Traitement avec tout inhibiteur ou inducteur puissant du CYP3A4 ou inducteur modéré du CYP3A4 dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du médicament de l'étude.
• Participants avec des antécédents de calcifications des tissus mous à l'imagerie associées à des anomalies documentées des niveaux de calcium ou de phosphate, à l'exception des calcifications des tissus mous dues au vieillissement, à une blessure antérieure ou à une autre maladie