Pemigatinib de fase 2 en GIST con deficiencia de SDH (PEMIGIST)

Criterios de inclusión:

• El participante debe tener GIST deficiente en SDH confirmado histológicamente. Los participantes deben tener enfermedad localmente avanzada o metastásica que no sea susceptible de cirugía.
• Los participantes deben tener enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como ≥20 mm (≥2 cm) mediante radiografía de tórax o como ≥10 mm (≥1 cm) con tomografía computarizada, resonancia magnética o calibres mediante examen clínico. Consulte la Sección 12 (Medición del efecto) para la evaluación de la enfermedad medible.
• Los participantes deben tener enfermedad progresiva documentada radiográficamente antes de la inscripción en el estudio según la evaluación del investigador.
• Edad ≥18 años
• Estado funcional ECOG ≤2

• Los participantes deben tener una función orgánica y de la médula ósea adecuada, definida a continuación:

  • Hemoglobina > 8 g/dL. Los pacientes con una hemoglobina de 7,5-8,0 g/dL pueden ser elegibles si el valor es crónico, no hay evidencia clínica de sangrado activo, y la elegibilidad se confirma tras la revisión y aprobación del Investigador-Patrocinador.
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1.000/mcL
  • Plaquetas ≥100.000/mcL
  • Bilirrubina total ≤1,5 × límite superior normal (LSN) institucional
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × LSN institucional (a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤5 × LSN)
  • Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥60 mL/min/1,73 m² (utilizando la fórmula CDK-EPI, véase el Apéndice B)
• Los participantes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que estén en terapia antirretroviral efectiva que no interactúe con CYP3A4 (véase la Sección 3.2.3) con carga viral indetectable en los últimos 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Para los participantes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicada.
• Los participantes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los participantes con infección por VHC que estén actualmente en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable.
• Los participantes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión.
• Los participantes deben estar libres de enfermedades de neoplasias malignas invasivas previas durante >5 años, con excepción del carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado curativamente o del carcinoma in situ del cuello uterino. NOTA: Si hay antecedentes de neoplasia maligna previa, los participantes no deben estar recibiendo otro tratamiento específico para ese cáncer.
• Los participantes deben haber completado el tratamiento previo para su cáncer: la quimioterapia o radioterapia debe haberse completado más de 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio.
• Los participantes deben haberse recuperado de los eventos adversos debidos a la terapia antineoplásica previa (es decir, tener toxicidades residuales > Grado 1), con la excepción de la alopecia.
• Los participantes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben tener una evaluación clínica del riesgo de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación de Cardiología de Nueva York. Para ser elegibles para este ensayo, los participantes deben estar en clase 2B o mejor.
• Los participantes deben tener una longitud del intervalo QTc inferior a 450 mseg. El QTc se calculará mediante la fórmula de Fridericia.
• El participante está dispuesto a cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido someterse al tratamiento y a las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• El participante debe poder tragar y mantener las pastillas.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 28 días posteriores a la dosis inicial de pemigatinib (INCB054828), y nuevamente dentro de los 7 días previos al tratamiento el día 1. Si el cribado ocurre dentro de los 7 días del día 1, solo se requiere una prueba de embarazo.
• Capacidad para comprender y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los participantes con capacidad de toma de decisiones afectada (CTDA) que tengan un representante autorizado legalmente (RAL) y/o un familiar disponible también serán elegibles.

Criterios de exclusión:

• Participantes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al pemigatinib (INCB054828).
• Debe evitarse la administración concomitante con sustratos sensibles/fármacos de índice terapéutico estrecho de CYP3A4, P-gp, BCRP, MATE1 y MATE2K, y potentes inhibidores e inductores de CYP3A4. Use precaución con potentes inhibidores e inductores de P-gp. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al participante sobre el riesgo de interacciones con otros agentes, y qué hacer si es necesario prescribir nuevos medicamentos o si el participante está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto herbal. (Véase el Apéndice C Folleto de información sobre medicamentos para participantes y tarjeta de bolsillo).
• Participantes con enfermedad intercurrente no controlada.
• Participantes con enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Mujeres en edad fértil que no estén dispuestas o no puedan realizar anticoncepción desde el cribado hasta 4 meses después de la finalización de la administración de pemigatinib.
• Hombres que no estén dispuestos o no puedan realizar anticoncepción desde el cribado hasta 4 meses después de la finalización de la administración de pemigatinib.
• Participantes tratados previamente con un inhibidor de FGFR.
• Antecedentes de hipovitaminosis D que requieran dosis suprafisiológicas (por ejemplo, 50.000 UI/semana o superior). Se permiten suplementos de vitamina D.
• Participantes con niveles de calcio y fosfato que superen el límite superior normal (LSN) a pesar de la intervención médica dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis de pemigatinib.

• Evidencia actual de anomalías corneales o retinianas que puedan aumentar la toxicidad ocular, incluyendo pero no limitado a:

  • Sufrir actualmente de retinopatía serosa central (RSC) u oclusión de la vena retiniana (OVR), o con antecedentes relevantes.
  • Degeneración macular relacionada con la edad húmeda activa (DMREh)
  • Retinopatía diabética con edema macular
  • Glaucoma incontrolable
  • Queratopatía, como queratitis, queratoconjuntivitis, queratopatía, abrasión corneal, inflamación o ulceración
• Tratamiento con cualquier potente inhibidor o inductor de CYP3A4 o inductor moderado de CYP3A4 dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Participantes con antecedentes de calcificaciones de tejidos blandos en imágenes que estén asociadas con anomalías documentadas en los niveles de calcio o fosfato, excepto calcificaciones de tejidos blandos debidas al envejecimiento, lesión previa u otra enfermedad.