PH 2 Пемигатиниб при SDH-дефицитной GIST (PEMIGIST)

Критерии включения:

• Участник должен иметь гистологически подтвержденную GIST с дефицитом SDH. Участники должны иметь локально распространенное или метастатическое заболевание, не подлежащее хирургическому лечению.
• Участники должны иметь измеримое заболевание, определяемое как наличие хотя бы одного очага, который можно точно измерить хотя бы в одном измерении (самый длинный диаметр для нелимфоидных очагов и короткая ось для лимфоидных очагов) как ≥20 мм (≥2 см) при рентгенографии грудной клетки или как ≥10 мм (≥1 см) при КТ, МРТ или с помощью калипера при клиническом обследовании. См. раздел 12 (Оценка эффекта) для оценки измеримого заболевания.
• Участники должны иметь рентгенологически документированное прогрессирующее заболевание до включения в исследование по оценке исследователя.
• Возраст ≥18 лет
• Общее состояние по шкале ECOG ≤2

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Гемоглобин > 8 г/дл. Пациенты с уровнем гемоглобина 7,5-8,0 г/дл могут быть включены, если значение является хроническим, нет клинических признаков активного кровотечения, и право на участие подтверждается после рассмотрения и одобрения спонсором-исследователем.
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,000/мкл
  • Тромбоциты ≥100,000/мкл
  • Общий билирубин ≤1,5 × верхней границы нормы (ВГН) учреждения
  • АСТ(СГОТ)/АЛТ(СГПТ) ≤3,0 × ВГН учреждения (если нет метастазов в печень, в противном случае должно быть ≤5 × ВГН)
  • Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥60 мл/мин/1,73 м² (с использованием формулы CDK-EPI, см. Приложение Б)
• Участники, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию, не взаимодействующую с CYP3A4 (см. раздел 3.2.3), с неопределяемой вирусной нагрузкой в течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом исследовании.
• Для участников с признаками хронической инфекции вируса гепатита В (HBV) вирусная нагрузка HBV должна быть неопределяемой на фоне супрессивной терапии, если показано.
• Участники с историей инфекции вируса гепатита С (HCV) должны были пройти лечение и быть излечены. Для участников с инфекцией HCV, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка HCV.
• Участники с леченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если контрольная визуализация мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования.
• Участники должны быть свободны от предшествующих инвазивных злокачественных новообразований >5 лет, за исключением радикально леченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи или карциномы in situ шейки матки. ПРИМЕЧАНИЕ: При наличии истории предшествующего злокачественного новообразования участники не должны получать другое специфическое лечение от этого рака.
• Участники должны завершить предшествующее лечение своего рака: химиотерапия или лучевая терапия должны быть завершены более чем за 2 недели (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование.
• Участники должны восстановиться от нежелательных явлений, вызванных предшествующей противоопухолевой терапией (т.е. остаточные токсичности >1 степени), за исключением алопеции.
• Участники с известной историей или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксичными препаратами должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Для участия в этом исследовании участники должны относиться к классу 2Б или лучше.
• Участники должны иметь длину интервала QTc ниже 450 мсек. QTc будет рассчитываться по формуле Фридериции.
• Участник готов соблюдать протокол в течение всего исследования, включая прохождение лечения и запланированные визиты и обследования, включая наблюдение.
• Участник должен быть способен глотать и удерживать таблетки.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке в течение 28 дней до первой дозы пемигатиниба (INCB054828) и повторно в течение 7 дней до лечения в день 1. Если скрининг проводится в течение 7 дней до дня 1, требуется только один тест на беременность.
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие. Участники с нарушенной способностью к принятию решений (IDMC), у которых есть законный представитель (LAR) и/или доступный член семьи, также имеют право на участие.

Критерии исключения:

• Участники, получающие любые другие исследуемые препараты.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, схожими по химическому или биологическому составу с пемигатинибом (INCB054828).
• Следует избегать одновременного применения с чувствительными субстратами/препаратами узкого терапевтического индекса CYP3A4, P-gp, BCRP, MATE1 и MATE2K, а также сильных ингибиторов и индукторов CYP3A4. Соблюдайте осторожность с сильными ингибиторами и индукторами P-gp. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно консультироваться с часто обновляемыми медицинскими справочниками. В рамках процедур включения/информированного согласия участнику будут разъяснены риски взаимодействия с другими агентами и что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если участник рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительного продукта. (См. Приложение В Информационный листок для участника по лекарствам и карточку-памятку).
• Участники с неконтролируемыми сопутствующими заболеваниями.
• Участники с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Женщины детородного возраста, не желающие или неспособные использовать контрацепцию от скрининга до 4 месяцев после завершения введения пемигатиниба.
• Мужчины, не желающие или неспособные использовать контрацепцию от скрининга до 4 месяцев после завершения введения пемигатиниба.
• Участники, ранее получавшие лечение ингибитором FGFR.
• История гиповитаминоза D, требующая супрафизиологических доз (например, 50,000 МЕ/неделю или выше). Добавки витамина D разрешены.
• Участники с уровнями кальция и фосфата, превышающими верхнюю границу нормы (ВГН), несмотря на медицинское вмешательство в течение 2 недель до первой дозы пемигатиниба.

• Текущие признаки аномалий роговицы или сетчатки, которые могут увеличить токсичность для глаз, включая, но не ограничиваясь:

  • В настоящее время страдают центральной серозной хориоретинопатией (ЦСХ) или окклюзией вены сетчатки (ОВС), или имеют соответствующую историю
  • Активная влажная возрастная макулярная дегенерация (вВМД)
  • Диабетическая ретинопатия с макулярным отеком
  • Неконтролируемая глаукома
  • Кератопатия, такая как кератит, кератоконъюнктивит, кератопатия, ссадина роговицы, воспаление или изъязвление
• Лечение любыми сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 или умеренными индукторами CYP3A4 в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата.
• Участники с историей кальцификации мягких тканей на визуализации, связанной с документированными аномалиями уровней кальция или фосфата, за исключением кальцификации мягких тканей из-за старения, предыдущей травмы или другого заболевания.