PH 2 Pemigatinib nel GIST carente di SDH (PEMIGIST)

Criteri di inclusione:

• Il partecipante deve avere GIST con deficit di SDH confermato istologicamente. I partecipanti devono avere una malattia localmente avanzata o metastatica non suscettibile di intervento chirurgico.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere misurata accuratamente in almeno una dimensione (il diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e l'asse corto per lesioni nodali) come ≥20 mm (≥2 cm) con radiografia del torace o come ≥10 mm (≥1 cm) con TC, risonanza magnetica o calibri durante l'esame clinico. Vedere la Sezione 12 (Misurazione dell'effetto) per la valutazione della malattia misurabile.
• I partecipanti devono avere una malattia progressiva documentata radiograficamente prima dell'arruolamento nello studio secondo la valutazione dello sperimentatore.
• Età ≥18 anni
• Stato di performance ECOG ≤2

• I partecipanti devono avere una funzione d'organo e midollare adeguata come definito di seguito:

  • Emoglobina > 8 g/dL. I pazienti con un'emoglobina di 7,5-8,0 g/dL possono essere eleggibili se il valore è cronico, non ci sono evidenze cliniche di sanguinamento attivo e l'eleggibilità è confermata dopo revisione e approvazione dello Sperimentatore-Sponsor
  • Conteggio assoluto dei neutrofili ≥1.000/mcL
  • Piastrine ≥100.000/mcL
  • Bilirubina totale ≤1,5 × il limite superiore normale (ULN) istituzionale
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × ULN istituzionale (a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 × ULN)
  • Tasso di filtrazione glomerulare (GFR) ≥60 mL/min/1,73 m2 (utilizzando la formula CDK-EPI vedere Appendice B)
• I partecipanti infetti da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace non interagente con CYP3A4 (vedere Sezione 3.2.3) con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio.
• Per i partecipanti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile con terapia soppressiva, se indicata.
• I partecipanti con anamnesi di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e guariti. Per i partecipanti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono eleggibili se hanno una carica virale dell'HCV non rilevabile.
• I partecipanti con metastasi cerebrali trattate sono eleggibili se l'imaging cerebrale di follow-up dopo terapia diretta al sistema nervoso centrale (CNS) non mostra evidenza di progressione.
• I partecipanti devono essere privi di precedenti neoplasie maligne invasive da > 5 anni con l'eccezione di carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle trattato con intento curativo o carcinoma in situ della cervice. NOTA: Se c'è un'anamnesi di precedente neoplasia maligna, i partecipanti non devono ricevere altro trattamento specifico per quel tumore.
• I partecipanti dovrebbero aver completato il trattamento precedente per il loro tumore: chemioterapia o radioterapia deve essere stata completata da più di 2 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima dell'ingresso nello studio.
• I partecipanti dovrebbero essersi ripresi dagli eventi avversi dovuti alla precedente terapia antitumorale (cioè, avere tossicità residue > Grado 1) ad eccezione dell'alopecia.
• I partecipanti con anamnesi nota o sintomi attuali di cardiopatia, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, dovrebbero avere una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la Classificazione Funzionale della New York Heart Association. Per essere eleggibili per questo studio, i partecipanti dovrebbero essere in classe 2B o migliore.
• I partecipanti devono avere un intervallo QTc inferiore a 450 msec. Il QTc sarà calcolato tramite la formula di Fridericia.
• Il partecipante è disposto a rispettare il protocollo per la durata dello studio, inclusi il sottoporsi al trattamento e le visite e gli esami programmati, inclusi i follow-up.
• Il partecipante deve essere in grado di deglutire e mantenere le pillole.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza urinario o sierologico negativo entro 28 giorni dalla dose iniziale di pemigatinib (INCB054828), e di nuovo entro 7 giorni prima del trattamento al giorno 1. Se lo screening avviene entro 7 giorni dal giorno 1, è richiesto solo un test di gravidanza.
• Capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto. I partecipanti con capacità decisionale compromessa (IDMC) che hanno un rappresentante autorizzato legalmente (LAR) e/o un familiare disponibile saranno anch'essi eleggibili.

Criteri di esclusione:

• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale.
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile al pemigatinib (INCB054828).
• L'amministrazione concomitante con substrati sensibili/farmaci a indice terapeutico stretto di CYP3A4, P-gp BCRP, MATE1 e MATE2K, e forti inibitori e induttori di CYP3A4 dovrebbe essere evitata. Usare cautela con forti inibitori e induttori di P-gp. Poiché gli elenchi di questi agenti sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente un riferimento medico frequentemente aggiornato. Come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, al partecipante verranno fornite indicazioni sul rischio di interazioni con altri agenti, e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il partecipante sta considerando un nuovo medicinale da banco o prodotto a base di erbe. (Vedere Appendice C Opuscolo informativo sui farmaci per i partecipanti e Carta portafoglio).
• Partecipanti con malattie intercorrenti non controllate.
• Partecipanti con malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero l'adesione ai requisiti dello studio.
• Donne in età fertile non disposte o incapaci di praticare contraccezione dallo screening fino a 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di pemigatinib
• Uomini non disposti o incapaci di praticare contraccezione dallo screening fino a 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di pemigatinib.
• Partecipanti precedentemente trattati con un inibitore di FGFR.
• Anamnesi di ipovitaminosi D che richiede dosi suprafisiologiche (es., 50.000 UI/settimana o superiori). Gli integratori di vitamina D sono consentiti.
• Partecipanti con livelli di calcio e fosfato che superano il limite superiore normale (ULN) nonostante l'intervento medico entro 2 settimane prima della prima dose di pemigatinib.

• Evidenza attuale di anomalie corneali o retiniche che potrebbero aumentare la tossicità oculare, inclusi ma non limitati a:

  • Sofferenza attuale di retinopatia sierosa centrale (CSR) o occlusione della vena retinica (RVO), o con anamnesi rilevante
  • Degenerazione maculare legata all'età umida (wAMD) attiva
  • Retinopatia diabetica con edema maculare
  • Glaucoma incontrollabile
  • Cheratopatia, come cheratite, cheratocongiuntivite, cheratopatia, abrasione corneale, infiammazione o ulcerazione
• Trattamento con qualsiasi forte inibitore o induttore di CYP3A4 o moderato induttore di CYP3A4 entro 14 giorni o 5 emivite (qualunque sia più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio.
• Partecipanti con anamnesi di calcificazioni dei tessuti molli all'imaging associate a documentate anomalie nei livelli di calcio o fosfato, ad eccezione della calcificazione dei tessuti molli dovuta all'invecchiamento, precedente trauma o altra malattia