PH 2 Pemigatinib bei SDH-defizientem GIST (PEMIGIST)

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer müssen histologisch bestätigten SDH-defizienten GIST haben. Teilnehmer müssen lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung haben, die nicht für eine Operation geeignet ist.
• Teilnehmer müssen messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann (längster Durchmesser für nicht-nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥20 mm (≥2 cm) durch Röntgen-Thorax oder als ≥10 mm (≥1 cm) mit CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung. Siehe Abschnitt 12 (Messung der Wirkung) für die Bewertung der messbaren Erkrankung.
• Teilnehmer müssen vor Studieneinschluss radiologisch dokumentierte fortschreitende Erkrankung gemäß Einschätzung des Prüfers haben.
• Alter ≥18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus ≤2

• Teilnehmer müssen eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion haben, wie unten definiert:

  • Hämoglobin > 8 g/dL. Patienten mit einem Hämoglobin von 7,5-8,0 g/dL können in Frage kommen, wenn der Wert chronisch ist, kein klinischer Hinweis auf aktive Blutung besteht und die Eignung nach Überprüfung und Genehmigung durch den Sponsor-Investigator bestätigt wird.
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥1.000/µL
  • Thrombozyten ≥100.000/µL
  • Gesamtbilirubin ≤1,5 × institutionelle obere Grenze des Normalwerts (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × institutionelle ULN (sofern keine Lebermetastasen vorliegen, in diesem Fall muss es ≤5 × ULN sein)
  • Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥60 mL/min/1,73 m² (unter Verwendung der CDK-EPI-Formel, siehe Anhang B)
• Mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infizierte Teilnehmer unter wirksamer nicht-CYP3A4-interagierender (siehe Abschnitt 3.2.3) antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten sind für diese Studie geeignet.
• Für Teilnehmer mit Hinweisen auf eine chronische Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter suppressiver Therapie, falls angezeigt, nicht nachweisbar sein.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Für Teilnehmer mit HCV-Infektion, die derzeit in Behandlung sind, sind sie geeignet, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach zentralnervensystemgerichteter (ZNS) Therapie keine Hinweise auf ein Fortschreiten zeigt.
• Teilnehmer müssen seit >5 Jahren frei von früheren invasiven Malignomen sein, mit Ausnahme von kurativ behandelten Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Karzinomen in situ des Gebärmutterhalses. HINWEIS: Bei einer Vorgeschichte einer früheren Malignität dürfen Teilnehmer keine andere spezifische Behandlung für diesen Krebs erhalten.
• Teilnehmer sollten die vorherige Behandlung für ihren Krebs abgeschlossen haben: Chemotherapie oder Strahlentherapie muss mehr als 2 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Studieneintritt abgeschlossen worden sein.
• Teilnehmer sollten sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund früherer Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1) mit Ausnahme von Alopezie.
• Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder Vorgeschichte einer Behandlung mit kardiotoxischen Substanzen sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion unter Verwendung der New York Heart Association Functional Classification haben. Um für diese Studie geeignet zu sein, sollten Teilnehmer Klasse 2B oder besser sein.
• Teilnehmer müssen ein QTc-Intervall von unter 450 msec haben. QTc wird über die Fridericia-Formel berechnet.
• Teilnehmer ist bereit, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich Behandlung und geplanter Besuche und Untersuchungen einschließlich Nachsorge.
• Teilnehmer muss in der Lage sein, Tabletten zu schlucken und zu behalten.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis Pemigatinib (INCB054828) und erneut innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung am Tag 1 einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn das Screening innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 erfolgt, ist nur ein Schwangerschaftstest erforderlich.
• Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen. Teilnehmer mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die einen gesetzlich bevollmächtigten Vertreter (LAR) und/oder ein verfügbares Familienmitglied haben, sind ebenfalls geeignet.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die andere Untersuchungsmedikamente erhalten.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pemigatinib (INCB054828).
• Begleitende Verabreichung mit empfindlichen Substraten/Medikamenten mit engem therapeutischem Index von CYP3A4, P-gp BCRP, MATE1 und MATE2K sowie starken Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 sollte vermieden werden. Vorsicht bei starken Inhibitoren und Induktoren von P-gp. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Im Rahmen der Einschluss-/Einwilligungsverfahren wird der Teilnehmer über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Mitteln beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Teilnehmer ein neues rezeptfreies Medikament oder pflanzliches Produkt in Betracht zieht. (Siehe Anhang C Teilnehmer-Medikamenteninformationsblatt und Geldbeutelkarte).
• Teilnehmer mit unkontrollierter Begleiterkrankung.
• Teilnehmer mit psychiatrischer Erkrankung/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit oder in der Lage sind, vom Screening bis 4 Monate nach Abschluss der Pemigatinib-Verabreichung Verhütung durchzuführen
• Männer, die nicht bereit oder in der Lage sind, vom Screening bis 4 Monate nach Abschluss der Pemigatinib-Verabreichung Verhütung durchzuführen.
• Teilnehmer, die zuvor mit einem FGFR-Inhibitor behandelt wurden.
• Vorgeschichte von Hypovitaminose D, die supraphysiologische Dosen erfordert (z. B. 50.000 IE/wöchentlich oder mehr). Vitamin-D-Präparate sind erlaubt.
• Teilnehmer mit Kalzium- und Phosphatspiegeln, die trotz medizinischer Intervention innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis Pemigatinib die obere Grenze des Normalwerts (ULN) überschreiten.

• Aktuelle Hinweise auf Hornhaut- oder Netzhautanomalien, die die Augentoxizität erhöhen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Derzeit an zentraler seröser Retinopathie (CSR) oder retinaler Venenverschluss (RVO) leidend oder mit relevanter Vorgeschichte
  • Aktive feuchte altersbedingte Makuladegeneration (wAMD)
  • Diabetische Retinopathie mit Makulaödem
  • Unkontrollierbares Glaukom
  • Keratopathie, wie Keratitis, Keratokonjunktivitis, Keratopathie, Hornhautabrasion, Entzündung oder Ulzeration
• Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren oder Induktoren oder moderaten CYP3A4-Induktoren innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Weichteilverkalkungen in der Bildgebung, die mit dokumentierten Anomalien in Kalzium- oder Phosphatspiegeln verbunden sind, außer Weichteilverkalkungen aufgrund von Alterung, früherer Verletzung oder anderer Erkrankung.