PH 2 Pemigatinib i SDH-defekt GIST (PEMIGIST)

Inklusionskriterier:

• Deltageren skal have histologisk bekræftet SDH-deficient GIST. Deltagere skal have lokalavanceret eller metastatisk sygdom, der ikke er egnet til kirurgi.
• Deltagere skal have målebar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥20 mm (≥2 cm) ved røntgenbrystundersøgelse eller som ≥10 mm (≥1 cm) med CT-scanning, MR-scanning eller skyvelære ved klinisk undersøgelse. Se afsnit 12 (Måling af effekt) for evaluering af målebar sygdom.
• Deltagere skal have radiografisk dokumenteret progressiv sygdom før studiestart ifølge undersøgelseslederens vurdering.
• Alder ≥18 år
• ECOG performance status ≤2

• Deltagere skal have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor:

  • Hæmoglobin > 8 g/dL. Patienter med et hæmoglobin på 7,5-8,0 g/dL kan være berettigede, hvis værdien er kronisk, der ikke er klinisk tegn på aktiv blødning, og berettigelse bekræftes efter gennemgang og godkendelse af sponsor-undersøgelseslederen
  • Absolut neutrofilantal ≥1.000/mcL
  • Thrombocytter ≥100.000/mcL
  • Total bilirubin ≤1,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × institutionel ULN (medmindre der er levermetastaser, hvor det skal være ≤5 × ULN)
  • glomerulær filtrationsrate (GFR) ≥60 mL/min/1,73 m² (ved brug af CDK-EPI-formlen, se appendiks B)
• Deltagere med humant immundefektvirus (HIV), der er på effektiv ikke-CYP3A4-interagerende (se afsnit 3.2.3) antiretroviral terapi med umålelig viral belastning inden for 6 måneder, er berettigede til dette forsøg.
• For deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-viralbelastningen være umålelig under suppresiv terapi, hvis indikeret.
• Deltagere med en historie af hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For deltagere med HCV-infektion, der i øjeblikket er under behandling, er de berettigede, hvis de har en umålelig HCV-viralbelastning.
• Deltagere med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernescanning efter centralnervesystem (CNS)-rettet terapi ikke viser tegn på progression.
• Deltagere skal være fri for tidligere invasive maligne sygdomme i >5 år, med undtagelse af kurativt behandlet basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinoma in situ i livmoderhalsen. BEMÆRK: Hvis der er en historie af tidligere malignitet, må deltagere ikke modtage anden specifik behandling for denne kræft.
• Deltagere skal have afsluttet tidligere behandling for deres kræft: kemoterapi eller stråleterapi skal være afsluttet mere end 2 uger (6 uger for nitrosourea eller mitomycin C) før indtræden i studiet.
• Deltagere skal være kommet sig over bivirkninger som følge af tidligere antikræftbehandling (dvs. have resterende toksiciteter > grad 1) med undtagelse af alopeci.
• Deltagere med kendt historie eller nuværende symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, skal have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved brug af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal deltagere være i klasse 2B eller bedre.
• Deltagere skal have et QTc-intervall under 450 msek. QTc beregnes via Fridericia's formel.
• Deltageren er villig til at overholde protokollen i hele studieforløbet, herunder at gennemgå behandling og planlagte besøg og undersøgelser inklusive opfølgning.
• Deltageren skal være i stand til at synke og bibeholde piller.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serum-graviditetstest inden for 28 dage før første dosis pemigatinib (INCB054828) og igen inden for 7 dage før behandling på dag 1. Hvis screening foretages inden for 7 dage før dag 1, kræves kun én graviditetstest.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne (IDMC), der har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem tilgængeligt, vil også være berettigede.

Eksklusionskriterier:

• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Historie med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som pemigatinib (INCB054828).
• Samtidig administration med følsomme substrater/smalt terapeutisk indeks-lægemidler af CYP3A4, P-gp BCRP, MATE1 og MATE2K, samt stærke hæmmere og induktorer af CYP3A4, bør undgås. Vær forsigtig med stærke hæmmere og induktorer af P-gp. Da listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en ofte opdateret medicinsk reference. Som del af indskrivnings-/informerede samtykkeprocedurer vil deltageren blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler og hvad der skal gøres, hvis nye lægemidler skal ordineres, eller hvis deltageren overvejer et nyt håndkøbsmedicin eller urteprodukt. (Se appendiks C Deltager Lægemiddelinformation og tegnebortskort).
• Deltagere med ukontrolleret samtidig sygdom.
• Deltagere med psykisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Kvinder i den fødedygtige alder, der ikke er villige eller i stand til at udføre prævention fra screening og indtil 4 måneder efter afslutning af pemigatinib-administration.
• Mænd, der ikke er villige eller i stand til at udføre prævention fra screening og indtil 4 måneder efter afslutning af pemigatinib-administration.
• Deltagere tidligere behandlet med en FGFR-hæmmer.
• Historie med hypovitaminose D, der kræver suprafysiologiske doser (f.eks. 50.000 IE/ugen eller derover). D-vitamintilskud er tilladt.
• Deltagere med calcium- og fosfatniveauer over den øvre normalgrænse (ULN) trods medicinsk indgriben inden for 2 uger før første dosis pemigatinib.

• Nuværende tegn på hornhinde- eller nethindeabnormaliteter, der kan øge øjentoksicitet, herunder men ikke begrænset til:

  • Lider i øjeblikket af central serøs retinopati (CSR) eller retinal veneokklusion (RVO), eller med relevant historie
  • Aktiv våd aldersrelateret makuladegeneration (wAMD)
  • Diabetisk retinopati med makulaødem
  • Ukontrolleret glaukom
  • Keratopati, såsom keratitis, keratoconjunctivitis, keratopati, hornhindeskrab, inflammation eller ulceration
• Behandling med stærke CYP3A4-hæmmere eller induktorer eller moderate CYP3A4-induktorer inden for 14 dage eller 5 halveringstider (afhængigt af hvad der er længst) før første dosis af studielægemidlet.
• Deltagere med en historie af blødvævskalcifikationer på billeddiagnostik, der er forbundet med dokumenterede abnormaliteter i calcium- eller fosfatniveauer, undtagen blødvævskalcifikation på grund af aldring, tidligere skade eller anden sygdom.