PH 2 Pemigatinib in SDH-deficiënt GIST (PEMIGIST)

Inclusiecriteria:

• Deelnemer moet histologisch bevestigd SDH-deficiënt GIST hebben. Deelnemers moeten lokaal gevorderde of uitgezaaide ziekte hebben die niet geschikt is voor chirurgie.
• Deelnemers moeten meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥20 mm (≥2 cm) via röntgenfoto van de borst of als ≥10 mm (≥1 cm) met CT-scan, MRI of schuifmaat bij klinisch onderzoek. Zie Sectie 12 (Meting van effect) voor de evaluatie van meetbare ziekte.
• Deelnemers moeten radiografisch gedocumenteerde progressieve ziekte hebben vóór inschrijving in de studie volgens beoordeling van de onderzoeker.
• Leeftijd ≥18 jaar
• ECOG-prestatiestatus ≤2

• Deelnemers moeten adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hemoglobine > 8 g/dL. Patiënten met een hemoglobine van 7,5-8,0 g/dL kunnen in aanmerking komen als de waarde chronisch is, er geen klinisch bewijs is van actieve bloeding en in aanmerking koming wordt bevestigd na beoordeling en goedkeuring door de Sponsor-Onderzoeker
  • Absolute neutrofielentelling ≥1.000/mcL
  • Bloedplaatjes ≥100.000/mcL
  • Totaal bilirubine ≤1,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × institutionele ULN (tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤5 × ULN moet zijn)
  • Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥60 mL/min/1,73 m² (gebruikmakend van de CDK-EPI-formule, zie Bijlage B)
• Met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) geïnfecteerde deelnemers die effectieve niet-CYP3A4-interagerende (zie Sectie 3.2.3) antiretrovirale therapie gebruiken met ondetecteerbare virale lading binnen 6 maanden komen in aanmerking voor deze studie.
• Voor deelnemers met bewijs van chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie moet de HBV-virale lading ondetecteerbaar zijn onder onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van hepatitis C-virus (HCV)-infectie moeten zijn behandeld en genezen. Voor deelnemers met HCV-infectie die momenteel onder behandeling zijn, komen ze in aanmerking als ze een ondetecteerbare HCV-virale lading hebben.
• Deelnemers met behandelde hersentumoren komen in aanmerking als follow-up hersenbeeldvorming na therapie gericht op het centrale zenuwstelsel (CZS) geen bewijs van progressie vertoont.
• Deelnemers moeten minimaal 5 jaar vrij zijn van eerdere invasieve maligniteiten, met uitzondering van curatief behandelde basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ van de baarmoederhals. OPMERKING: Als er een voorgeschiedenis van eerdere maligniteit is, mogen deelnemers geen andere specifieke behandeling voor die kanker ontvangen.
• Deelnemers moeten eerdere behandeling voor hun kanker hebben voltooid: chemotherapie of radiotherapie moet meer dan 2 weken (6 weken voor nitrosoureas of mitomycine C) vóór deelname aan de studie zijn voltooid.
• Deelnemers moeten hersteld zijn van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resterende toxiciteiten > Graad 1), met uitzondering van alopecia.
• Deelnemers met bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van hartfunctie ondergaan met behulp van de New York Heart Association Functionele Classificatie. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten deelnemers klasse 2B of beter zijn.
• Deelnemers moeten een QTc-intervallengte hebben van minder dan 450 msec. QTc wordt berekend via de formule van Fridericia.
• Deelnemer is bereid om het protocol voor de duur van de studie na te leven, inclusief ondergaan van behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
• Deelnemer moet in staat zijn om pillen in te slikken en te behouden.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben binnen 28 dagen voor de eerste dosis pemigatinib (INCB054828), en opnieuw binnen 7 dagen vóór behandeling op dag 1. Als screening binnen 7 dagen voor dag 1 plaatsvindt, is slechts één zwangerschapstest vereist.
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die andere onderzoekende middelen ontvangen.
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen van vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als pemigatinib (INCB054828).
• Gelijktijdige toediening met gevoelige substraten/smalle therapeutische index-geneesmiddelen van CYP3A4, P-gp BCRP, MATE1 en MATE2K, en sterke remmers en inductoren van CYP3A4 moet worden vermeden. Wees voorzichtig met sterke remmers en inductoren van P-gp. Omdat de lijsten van deze middelen constant veranderen, is het belangrijk om regelmatig een frequent bijgewerkt medisch naslagwerk te raadplegen. Als onderdeel van de inschrijvings-/geïnformeerde toestemmingsprocedures wordt de deelnemer geadviseerd over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de deelnemer een nieuw vrij verkrijgbaar medicijn of kruidenproduct overweegt. (Zie Bijlage C Deelnemer Medicatie Informatieblad en Portefeuillekaart).
• Deelnemers met ongecontroleerde bijkomende ziekte.
• Deelnemers met psychiatrische aandoening/sociale situaties die de naleving van studievoorwaarden zouden beperken.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet bereid of niet in staat zijn om anticonceptie uit te voeren vanaf screening tot 4 maanden na voltooiing van pemigatinib-toediening.
• Mannen die niet bereid of niet in staat zijn om anticonceptie uit te voeren vanaf screening tot 4 maanden na voltooiing van pemigatinib-toediening.
• Deelnemers die eerder zijn behandeld met een FGFR-remmer.
• Voorgeschiedenis van hypovitaminose D die suprafysiologische doses vereist (bijv. 50.000 IE/week of hoger). Vitamine D-supplementen zijn toegestaan.
• Deelnemers met calcium- en fosfaatniveaus die de bovengrens van normaal (ULN) overschrijden ondanks medische interventie binnen 2 weken vóór de eerste dosis pemigatinib.

• Huidig bewijs van hoornvlies- of retina-afwijkingen die oogtoxiciteit kunnen verhogen, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Momenteel lijden aan centrale sereuze retinopathie (CSR) of retinale veneuze occlusie (RVO), of met relevante voorgeschiedenis
  • Actieve natte leeftijdsgebonden maculadegeneratie (wAMD)
  • Diabetische retinopathie met macula-oedeem
  • Oncontroleerbaar glaucoom
  • Kerathopathie, zoals keratitis, keratoconjunctivitis, keratopathie, cornea-abrasie, ontsteking of ulceratie
• Behandeling met sterke CYP3A4-remmers of inductoren of matige CYP3A4-inductoren binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van verkalkingen van zachte weefsels op beeldvorming die geassocieerd zijn met gedocumenteerde afwijkingen in calcium- of fosfaatniveaus, behalve verkalking van zachte weefsels als gevolg van veroudering, eerdere verwonding of andere ziekte.