PH 2 Pemigatinib no GIST com deficiência de SDH (PEMIGIST)

Critérios de Inclusão:

• O participante deve ter GIST com deficiência de SDH confirmada histologicamente. Os participantes devem ter doença localmente avançada ou metastática que não seja passível de cirurgia.
• Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que possa ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (o maior diâmetro a ser registado para lesões não nodais e o eixo curto para lesões nodais) como ≥20 mm (≥2 cm) por radiografia torácica ou como ≥10 mm (≥1 cm) com TAC, RM ou paquímetros por exame clínico. Consulte a Secção 12 (Medição do Efeito) para a avaliação da doença mensurável.
• Os participantes devem ter doença progressiva documentada radiograficamente antes da inscrição no estudo, conforme avaliação do investigador.
• Idade ≥18 anos
• Estado de performance ECOG ≤2

• Os participantes devem ter função orgânica e medular adequada, conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina > 8 g/dL. Pacientes com hemoglobina de 7,5-8,0 g/dL podem ser elegíveis se o valor for crónico, não houver evidência clínica de hemorragia ativa e a elegibilidade for confirmada após revisão e aprovação do Investigador-Patrocinador
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/mcL
  • Plaquetas ≥100.000/mcL
  • Bilirrubina total ≤1,5 × limite superior normal (LSN) institucional
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × LSN institucional (a menos que estejam presentes metástases hepáticas, caso em que deve ser ≤5 × LSN)
  • Taxa de filtração glomerular (TFG) ≥60 mL/min/1,73 m² (utilizando a fórmula CDK-EPI, ver Apêndice B)
• Participantes infetados pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) em terapia antirretroviral eficaz não interativa com CYP3A4 (ver Secção 3.2.3) com carga viral indetetável nos últimos 6 meses são elegíveis para este ensaio.
• Para participantes com evidência de infeção crónica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetetável com terapia supressora, se indicado.
• Participantes com história de infeção pelo vírus da hepatite C (VHC) devem ter sido tratados e curados. Para participantes com infeção por VHC que estão atualmente em tratamento, são elegíveis se tiverem uma carga viral do VHC indetetável.
• Participantes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagiologia cerebral de seguimento após terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão.
• Os participantes devem estar livres de neoplasias malignas invasivas anteriores há >5 anos, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele tratado curativamente ou carcinoma in situ do colo do útero. NOTA: Se houver história de neoplasia maligna anterior, os participantes não devem estar a receber outro tratamento específico para esse cancro.
• Os participantes devem ter concluído o tratamento anterior para o seu cancro: a quimioterapia ou radioterapia deve ter sido concluída há mais de 2 semanas (6 semanas para nitrosoureias ou mitomicina C) antes da entrada no estudo.
• Os participantes devem ter recuperado de eventos adversos devido a terapia antineoplásica anterior (ou seja, ter toxicidades residuais > Grau 1), com exceção de alopécia.
• Participantes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação clínica de risco da função cardíaca utilizando a Classificação Funcional da Associação Cardíaca de Nova Iorque. Para serem elegíveis para este ensaio, os participantes devem ser classe 2B ou melhor.
• Os participantes devem ter um intervalo QTc inferior a 450 mseg. O QTc será calculado através da fórmula de Fridericia.
• O participante está disposto a cumprir o protocolo durante a duração do estudo, incluindo submeter-se ao tratamento e às visitas e exames programados, incluindo seguimento.
• O participante deve ser capaz de engolir e manter comprimidos.
• Mulheres com potencial de engravidar devem ter um teste de gravidez na urina ou soro negativo nos 28 dias anteriores à dose inicial de pemigatinib (INCB054828), e novamente nos 7 dias anteriores ao tratamento no dia 1. Se o rastreio ocorrer dentro de 7 dias do dia 1, apenas um teste de gravidez é necessário.
• Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Participantes com capacidade de decisão comprometida (IDMC) que tenham um representante legal autorizado (LAR) e/ou familiar disponível também serão elegíveis.

Critérios de Exclusão:

• Participantes que estão a receber quaisquer outros agentes em investigação.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao pemigatinib (INCB054828).
• A administração concomitante com substratos sensíveis/fármacos de índice terapêutico estreito do CYP3A4, P-gp, BCRP, MATE1 e MATE2K, e inibidores e indutores fortes do CYP3A4 deve ser evitada. Use cautela com inibidores e indutores fortes da P-gp. Como as listas destes agentes estão constantemente a mudar, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada frequentemente. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o participante será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e sobre o que fazer se novos medicamentos precisarem de ser prescritos ou se o participante estiver a considerar um novo medicamento de venda livre ou produto herbal. (Ver Apêndice C Folheto de Informação sobre Medicamentos do Participante e Cartão de Bolso).
• Participantes com doença intercorrente não controlada.
• Participantes com doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Mulheres com potencial de engravidar que não estejam dispostas ou não possam realizar contraceção desde o rastreio até 4 meses após a conclusão da administração de pemigatinib.
• Homens que não estejam dispostos ou não possam realizar contraceção desde o rastreio até 4 meses após a conclusão da administração de pemigatinib.
• Participantes previamente tratados com um inibidor de FGFR.
• História de hipovitaminose D que necessite de doses suprafisiológicas (ex., 50.000 UI/semana ou acima). Suplementos de vitamina D são permitidos.
• Participantes com níveis de cálcio e fosfato que excedam o limite superior normal (LSN) apesar de intervenção médica nas 2 semanas anteriores à primeira dose de pemigatinib.

• Evidência atual de anormalidades da córnea ou retina que possam aumentar a toxicidade ocular, incluindo mas não limitado a:

  • Atualmente a sofrer de retinopatia serosa central (RSC) ou oclusão da veia retiniana (OVR), ou com história relevante
  • Degeneração macular relacionada com a idade exsudativa (DMRIe) ativa
  • Retinopatia diabética com edema macular
  • Glaucoma incontrolável
  • Queratopatia, como ceratite, ceratoconjuntivite, queratopatia, abrasão da córnea, inflamação ou ulceração
• Tratamento com quaisquer inibidores ou indutores fortes do CYP3A4 ou indutores moderados do CYP3A4 dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do fármaco do estudo.
• Participantes com história de calcificações de tecidos moles na imagiologia que estejam associadas a anormalidades documentadas nos níveis de cálcio ou fosfato, exceto calcificação de tecidos moles devido ao envelhecimento, lesão anterior ou outra doença.