Une étude de phase I du pazopanib en association avec le trabectédine, l'ipilimumab et le nivolumab (TraPIN) chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de sarcomes des tissus mous récidivants

Critères d'inclusion :

Tous les STS récurrents sont éligibles à l'inscription. Toutes les études de laboratoire doivent être complétées dans les 7 jours précédant le début de la thérapie selon le protocole. Toutes les études d'imagerie doivent être effectuées dans les 28 jours précédant le début du traitement.

1. Âge : Les patients doivent avoir > 1 an et 30 ans au moment du début de la thérapie selon le protocole.
2. Diagnostic : Les patients ont un STS rechuté ou réfractaire confirmé histologiquement ou radiographiquement.

3. État de la maladie : Les patients doivent avoir une maladie évaluable.

   a. Les patients peuvent avoir des métastases du SNC à l'entrée dans l'étude, si elles ont été préalablement traitées ou sont stables (définies par l'absence de besoin d'initier ou d'augmenter les stéroïdes pendant 7 jours).

4. Niveau de performance : Karnofsky 50% pour les patients > 16 ans, et Lansky 50 pour les patients de 1 à 16 ans. (Voir Annexe I)

5. Thérapie antérieure : Les patients peuvent avoir reçu une thérapie antérieure incluant le pazopanib ou la trabectédine en monothérapie. Les patients ne doivent pas avoir été préalablement traités par une thérapie combinée de pazopanib et trabectédine.

   a. Les patients doivent être complètement rétablis des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant d'entrer dans cette étude. Les toxicités différées de la chimiothérapie (par ex. nécessitant un remplacement d'électrolytes, alopécie) seront autorisées tant qu'elles sont stables ou en amélioration et approuvées par l'investigateur principal de l'étude. i. Facteur de croissance hématopoïétique : Au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière administration de filgrastim, ou 14 jours depuis l'administration de pegfilgrastim. ii. Radiothérapie : Au moins 7 jours depuis la dernière dose de radiothérapie palliative locale. Plus de 6 mois doivent s'être écoulés depuis le dernier jour de traitement en cas d'irradiation corporelle totale, irradiation cranio-spinale. iii. Greffe de cellules souches autologues ou allogéniques : Résolution complète de la maladie du greffon contre l'hôte et absence actuelle de besoin de médicaments immunosuppresseurs. Plus de 3 mois doivent s'être écoulés depuis la greffe et ne plus nécessiter de transfusion de plaquettes ou d'injection de facteurs de stimulation des colonies.

6. Exigences de fonction organique a. Fonction de la moelle osseuse : i. Numération absolue des neutrophiles (ANC) périphérique 750/μL ii. Numération plaquettaire 75 000/μL (pas de transfusion de plaquettes dans les 7 jours précédant l'obtention du résultat de laboratoire) b. Fonction rénale adéquate : i. Clairance de la créatinine ou taux de filtration glomérulaire 70 ml/min/1,73 m² (calculé ou mesuré selon l'âge et le niveau de préoccupation par le médecin traitant) c. Fonction hépatique adéquate : i. Bilirubine totale 1,5x la limite supérieure de la normale (ULN) pour l'âge ii. SGPT (ALT) 3 x ULN iii. Albumine sérique 2 g/dL En raison du risque de lésion hépatique, y compris d'insuffisance hépatique fatale, le témozolomide ne doit pas être administré si la bilirubine totale est > 2,0 mg/dl ou si la SGPT (ALT) > 3 x ULN.

Critères d'exclusion :

• Dysfonctionnement organique significatif, ne répondant pas aux critères d'inclusion.
• Sujets pédiatriques considérés comme placés sous la tutelle d'une entité.
• Grossesse ou allaitement Les femmes enceintes ou allaitantes ne seront pas incluses dans cette étude en raison des risques d'effets indésirables fœtaux et tératogènes observés dans les études animales/humaines.

• Médicaments concomitants :

  1. Facteur de croissance : Les facteurs de croissance qui soutiennent le nombre ou la fonction des plaquettes ou des globules blancs ne doivent pas avoir été administrés au cours des 7 derniers jours.
  2. Médicaments expérimentaux : Patients recevant actuellement un autre médicament expérimental. (Veuillez vous référer à la section 4.1, Thérapie antérieure)
  3. Agents anticancéreux : Patients recevant actuellement d'autres agents anticancéreux. (Veuillez vous référer à la section 4.1, Thérapie antérieure)
  4. Allergie médicamenteuse :

  i. Allergie ou intolérance aux agents de ce protocole : Trabectédine. Pazopanib, Ipilimumab ou Nivolumab e. Infection : Patients ayant une infection non contrôlée, des hémocultures positives au cours des 48 dernières heures, ou recevant un traitement pour une infection à Clostridium difficile.

• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Infection active connue par le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C